多取代三唑甲酸酯类衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，该化合物是一种结构新颖的多取代三唑甲酸酯类衍生物，属于药物化学领域。本发明专利技术还公开了该多取代三唑甲酸酯类衍生物在制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用的药物中的应用，以及在制备能够控制癫痫持续状态的药物中的应用，该化合物对中枢神经系统具有较好的抑制作用，为临床上筛选和/或制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用及控制癫痫持续状态的药物提供了一种新的选择。

Polysubstituted triazole carboxylate derivatives and their applications

【技术实现步骤摘要】
多取代三唑甲酸酯类衍生物及其用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的多取代三唑甲酸酯类衍生物，以及该类化合物在制备具有镇静、催眠和/或全身麻醉作用的药物和制备能够控制癫痫持续状态的药物中的应用。
技术介绍
一种咪唑类衍生物依托咪酯，化学名称为R-(+)-1-(1-苯乙基)-1-氢-咪唑-5-甲酸乙酯，是一种催眠性静脉全身麻醉药，安全性范围大，曾是麻醉诱导常用的药物之一。该咪唑类衍生物临床应用已有30年的历史(BrJAnaesth.1976；48(3):213-6.PubMed:1259887；ArchIntPharmacodynTher.1975；214(1):92-132.PubMed:1156027；AcadEmergMed.2006；13(4):378-83.PubMed:16531603)。依托咪酯为非巴比妥类静脉镇静药，其作用强度分别为巴比妥钠的4倍和硫喷妥钠的12倍，且全麻诱导快，给药后的苏醒、恢复也快，病人苏醒后不再出现嗜睡、眩晕及其他不良反应，因此得到了广泛的应用。其结构式如下图所示，分子式C14H16N2O2，分子量244.29。该咪唑类衍生物不溶于水，中性溶液中不稳定。杨森制药最早于上世纪70年代开始将依托咪酯推入临床。作为最主要研发人员，JanssenPA等在1965年发表的一篇研究报道中记录了合成依托咪酯的主要过程，且描述了如何将依托咪酯从42个类似化合物中筛选而出的经过。在明确有麻醉作用的11种化合物之中，依托咪酯在大鼠体内表现出了最好的安全性(即最高的治疗指数TI)。此外，科研人员还发现了依托咪酯的镇静催眠作用是具有立体选择性的，R构型药物的药效比S构型药物的药效高十倍(JMedChem.1965；8:220-3.PubMed:14332665；Anesthesiology.1998；88(3):708-17.PubMed:9523815)。该咪唑类衍生物的优点十分突出，比如在现有全身麻醉药中治疗窗比较大、对循环系统的抑制比较小，这种特点尤其适用于老年人、冠心病和高血压病人、危重病人。曾经是麻醉诱导的标准药物、也被用于作为全凭静脉麻醉的药物。但是，自上世纪八十年代以来，随着临床上的长期使用，依托咪酯的一些缺点(如苏醒质量比另一种全身麻醉药物丙泊酚略差)尤其是对肾上腺皮质功能产生抑制这一不良反应逐渐被人们所发现。有文献报道由于依托咪酯具有抑制肾上腺皮质激素的合成，从而降低危重症病人的存活率(Lancet.1983；1(8339):1434.PubMed:6134189；CritCare.2007；11(3):145.PubMed:17610749；Anesthesiology.2011；114(3):695-707.PubMed:21263301)。甚至一些研究表明麻醉诱导中使用依托咪酯会增加住院病人的死亡率(CritCareMed.2012；40(11):2945-53.PubMed:22971586；AnesthAnalg.2013；117(6):1329-37.PubMed:24257383)；许多研究者推测这种高死亡率的发生和依托咪酯抑制肾上腺皮质激素合成有关(CochraneDatabaseSystRev.2015；1:CD010225.PubMed:25568981)。同时，另一种目前临床上常用的静脉全身麻醉药丙泊酚，除了治疗窗比较小之外，麻醉诱导过程中有明显降低血压的不良反应(CritCare.2015；19:45.PubMed:25887642)，常常会增加心血管不良事件的发生。因此，设计一种新的化合物，使其既可以保留依托咪酯循环稳定性的优良特点，又兼具优良的苏醒质量且不抑制肾上腺皮质激素的合成，将具有非常重要的临床意义和广阔的应用前景。文献提示，依托咪酯可通过结构中的咪唑环与11β-羟化酶相结合，从而抑制肾上腺皮质功能，主要表现为体内皮质酮和皮质醇的合成显著减少。(NEnglJMed.1984；310(22):1415-21.PubMed:6325910；JClinEndocrinolMetab.1984；59(6):1143-7.PMID:6092411；Anesthesiology.2010；112(3):637-44.PMID:20179500)。Atucha等(BioorgMedChemLett.2009；19(15):4284-7.PubMed:19497738)发现依托咪酯的酯质侧链不仅可以影响GABA受体(依托咪酯起麻醉效应的主要位点)还可以影响肾上腺皮质激素的合成。而依托咪酯代谢主要产物依托咪酯酸相较于依托咪酯几乎没有发现其有抑制11-β羟化酶的效应(Anesthesiology.2016；125(5):943-951.PubMed:27541316)。因此，如果通过对依托咪酯的结构进行修饰减少或消除化合物本身对肾上腺皮质功能的抑制并且使化合物的代谢产物也没有对肾上腺皮质功能的影响，那么就可以减少或消除药物对肾上腺皮质功能的抑制作用。后续基于依托咪酯结构的研究，则主要集中在保留依托咪酯临床应用上的优点之外，如何降低或消除其对肾上腺皮质功能的抑制上。比如，WO2009/146024A1公开了一种具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物及其作为麻醉剂的用途，并公开了该化合物可以为MOC-(R)-依托咪酯。WO2011/005969A2公开了一种具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物及其作为麻醉剂的用途，并公开了该化合物可以为MOC-碳依托咪酯。CN201380014062公开了一种能提高的药代动力学和药效学性质的美托咪酯和依托咪酯的类似物，并公开了该化合物可以为环丙基MOC-美托咪酯。虽然科学家们后续基于依托咪酯结构的研究，主要集中在保留依托咪酯临床应用上的优点之外，如何降低或消除其对肾上腺皮质功能的抑制上。且陆续发现了诸如Dimethylmethoxycarbonylmetomidate(DMMM)和Cyclopropylmethoxycarbonylmetomidate(CPMM)等的依托咪酯类似物，但仍然还没有寻找到既保留了依托咪酯独特优点(如高效，安全)，又消除了其对肾上腺皮质功能的抑制效应的化合物。因此，设计并合成一类新型化合物，既可以保留依托咪酯循环稳定性的优良特点，又可以不抑制肾上腺皮质激素并提高其持续输注后的苏醒质量，具有非常重要的临床意义和广阔的应用前景。同时，临床上也亟需更安全的此类衍生物用于制备具有镇静、催眠和/或全身麻醉作用的药物以及控制癫痫持续状态的药物。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种结构新颖的多取代三唑甲酸酯类衍生物。本专利技术还提供了该多取代三唑甲酸酯类衍生物具有中枢神经系统抑制作用，并提供了该多取代三唑甲酸酯类衍生物在制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用的药物中的应用，以及在制备能够控制癫痫持续状态的药物中的应用。本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物：/n

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物：



R1各自独立地选自氘、卤素、-CN、-NO2、-OR32、-C(O)R31、-CO2R31、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC(O)R31、-SO2R31、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基；
其中，R31各自独立地选自氘、R32、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基；R32各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C3-8环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
上述R1、R31、R32中所述的取代基选自氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
n为0～5的整数；
R2选自氢、氘、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物；
R4a和R4b中，一个为R4，另一个为
其中，R4选自氢、氘、卤素、取代或未取代C1-8烷基、N(R3)2；所述取代基为氘、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物、-N(R3)2，R3为H或C1-8烷基；
X选自O、S或NR30，其中，R30选自氢或C1-8烷基；
L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-8亚烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
L1和L2可连接在A环的同位或异位的原子上；
m为0～4的整数；
A环为无，或者，A环选自3～8元饱和碳环、3～8元不饱和碳环、3～8元饱和杂环或3～8元不饱和杂环；
R5选自氢、氘、卤素、丙二烯基、取代或未取代的C1-8烷基、-OR33、-SR33、-OC(O)R34、C3-8元环烷基、3～8元杂环基、芳基、杂芳基、-N(R33)2、-C(O)R34、-C(S)R34、-S(O)R34、-CON(R33)2、-SO2R34、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、氰基、异氰基、异硫氰基、硝基、-L33-R36或＝R39；
L33选自C1-4亚烷基；
R36选自氰基、硝基、-OC(O)R34、-C(O)R34、-S(O)R34、-C(O)N(R33)2；
R33选自氢、甲基磺酰基、-L31-COO-L32、取代或未取代的以下基团：C1-8烷基、C3-8元环烷基、3～8元杂环基、芳基、杂芳基；
R34选自R33、氘、取代或未取代的以下基团：C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、或-S-C1-8烷基；
L31选自取代或未取代的C1-8亚烷基；L32选自取代或未取代的C1-8烷基；
上述R5、R33、R34中所述的取代基选自氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物、-S-C1-4烷基、二取代环酮基、＝R39、C2-8烯基或C2-8炔基；
R39选自O、S、NR40或C(R41)2，R40选自氢、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物；R41选自R40或氘。


2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：
R1各自独立地选自氘、卤素、-CN、-NO2、-OR32、-C(O)R31、-CO2R31、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC(O)R31、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基；
其中，R31各自独立地选自氘、R32、C2-3烯基、C2-3炔基；R32各自独立地选自氢、C1-3烷基；
或，n为0～2的整数；
或，R2选自氢、氘、卤素、C1-3烷基或其卤代或氘代物。


3.根据权利要求1～2任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：所述化合物如式Ⅱ-1或式II-2所示：



R4选自氢、氘、卤素、取代或未取代C1-4烷基、N(R3)2；所述取代基为氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-6环烷基或其卤代或氘代物、3～6元杂环基或其卤代或氘代物、-N(R3)2，R3为H或C1-4烷基；
X选自O或S；
L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-4亚烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C2-4炔基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-5环烷基或其卤代或氘代物、3～5元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
L1和L2可连接在A环的同位或异位的原子上；
m为0～4的整数；
A环为无，或者，A环选自3～6元饱和碳环、3～6元不饱和碳环、3～6元饱和杂环或3～6元不饱和杂环；
R5选自氢、氘、卤素、丙二烯基、取代或未取代的C1-8烷基、-OR33、-SR33、-OC(O)R34、C3-8元环烷基、3～8元杂环基、芳基、杂芳基、-N(R33)2、-C(O)R34、-C(S)R34、-S(O)R34、-CON(R33)2、-SO2R34、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、氰基、异氰基、异硫氰基、硝基、-L33-R36或＝R39；
L33选自C1-4亚烷基；
R36选自氰基、硝基、-OC(O)R34、-C(O)R34、-S(O)R34、-C(O)N(R33)2；
R34选自氘或R33，R33选自氢、甲基磺酰基、取代或未取代的以下基团：C1-8烷基、C3-8元环烷基、3～8元杂环基、芳基、杂芳基；
R34选自R33、氘、取代或未取代的以下基团：C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基；
上述R5、R33、R34中所述的取代基选自氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物、-S-C1-4烷基、二取代环酮基、＝R39、C2-6烯基或C2-6炔基；
R39选自O、S、NR40或C(R41)2，R40选自氢、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物；R41选自R40或氘。


4.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：
R4选自氢、氘、卤素、取代或未取代C1-4烷基、N(R3)2；所述取代基为氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-6环烷基或其卤代或氘代物、3～6元杂环基或其卤代或氘代物、-N(R3)2，R3为H或C1-4烷基；
或，L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-4亚烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C2-4炔基或其卤代或氘代物、C3-5环烷基或其卤代或氘代物、3～5元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
m为0～4的整数；
或，A环为无，或者，A环选自3～6元饱和碳环、3～6元不饱和碳环、3～6元饱和杂环或3～6元不饱和杂环；
或，R5选自氢、氘、卤素、丙二烯基、取代或未取代的C1-6烷基、-OR33、-SR33、-OC(O)R34、C3-8元环烷基、3～8元杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：马海军，王昌华，解振彪，
申请(专利权)人：成都安诺晨创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51