【技术实现步骤摘要】
取代吡咯甲酸酯类衍生物及其用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种结构新颖的取代吡咯甲酸酯类衍生物，以及该化合物在制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用的药物和制备能够控制癫痫持续状态的药物中的应用。
技术介绍
一种咪唑甲酸酯类衍生物，即依托咪酯，化学名称为R-(+)-1-(1-苯乙基)-1-氢-咪唑-5-甲酸乙酯，是一种催眠性静脉全身麻醉药，安全范围大，曾是麻醉诱导常用的药物之一。该咪唑类衍生物临床应用已有30年的历史(BrJAnaesth.1976；48(3):213-6.PubMed:1259887；ArchIntPharmacodynTher.1975；214(1):92-132.PubMed:1156027；AcadEmergMed.2006；13(4):378-83.PubMed:16531603)。依托咪酯为非巴比妥类静脉镇静药，其作用强度分别为巴比妥钠的4倍和硫喷妥钠的12倍，且全麻诱导快，给药后的苏醒、恢复也快，病人苏醒后不再出现嗜睡、眩晕及其他不良反应，因此得到了广泛的应用。其结构式如下图所示，分子式C14H16N2O2，分子量244.29。该...
【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物：
【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物：X选自O、S或NR30，其中，R30选自氢、氘或C1-8烷基；R31选自氢、氘、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物；R1各自独立地选自氘、卤素、-CN、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC(O)R32、-SO2R32、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基；其中，R32各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C3-8环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；n为0～5的整数；R2选自氢、氘、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物；R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代C1-8烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；A环为无，L1与L2以键相连；或者，A环选自被m个R34任意取代的3～8元饱和碳环、3～8元不饱和碳环、3～8元饱和杂环或3～8元不饱和杂环，L1和L2可连在A环的同位或者异位的原子上；m选自0～4的整数；其中R34各自独立地选自氘、卤素、丙二烯基、氰基、硝基、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物；L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-8亚烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；当L1和L2都选无时，R5和X连在A环的同位或者异位的原子上；R5选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、丙二烯基、取代或未取代的C1-8烷基、-OR33、-SR33、-OC(O)R33、-CO2R33、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-N(R33)2、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-CON(R33)2、-SO2R33、-SR33、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基；其中，R33各自独立地选自氢、氘、、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-L31-COO-L32、-L31-O-L32、取代或未取代的C3-8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；L31选自取代或未取代的C1-8亚烷基；L32选自取代或未取代的C1-8烷基；上述R5、R33中所述的取代基各自独立地选自氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C2-4炔基或其卤代或氘代物、3～8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物、-S-C1-4烷基、-L40-SH、＝R37，或同一碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成环酮；其中，L40选自C1-4亚烷基；R37选自O、S、N(R38)、C(R38)2；R38选自H或C1-4烷基；上述所有取代均包括被取代基团中相同或不同原子上的1个、2个或多个取代；其中，当R1为卤素，n为0～5的整数，R2为C1-8烷基，R3为H、卤素或CF3，R4为H，R31为氢、卤素或CF3，X为O，L1、A环、L2为无时，R5不为乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、新戊基、正己基、环己基、正辛基、-CH2CH(OH)CH3、C2-8烯基或C2-8炔基；当R1为卤素，n为0～5的整数，R2为C1-8烷基，R3为H、卤素或CF3，R4为H，R31为氢、卤素或CF3，X为O，L1为C1-2亚烷基，A环、L2为无时，R5不为C2-8烯基或C2-8炔基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：X选自O或S；R1各自独立地选自氘、卤素、-CN、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC(O)R32、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基；其中，R32各自独立地选自氢、氘、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基；n为0～2的整数；R2选自氢、氘、卤素、C1-3烷基或其卤代或氘代物。3.根据权利要求1～2任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：所述化合物如式Ⅱ所示：X选自O或S；R31选自氢、氘、卤素、C1-6烷基或其卤代或氘代物；R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代C1-6烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-6烷氧基或其卤代或氘代物、C3-6环烷基或其卤代或氘代物、3～6元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；A环为无，L1与L2以键相连；或者，A环选自被m个R34任意取代的3～7元饱和碳环、3～7元不饱和碳环、3～7元饱和杂环或3～7元不饱和杂环，L1和L2可连在A环的同位或者异位的原子上；m选自0～4的整数；其中R34各自独立地选自氘、卤素、丙二烯基、氰基、硝基、C1-6烷氧基或其卤代或氘代物、C1-6烷基或其卤代或氘代物、C2-6烯基或其卤代或氘代物、C2-6炔基或其卤代或氘代物；L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-6亚烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-6烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C3-6环烷基或其卤代或氘代物、3～6元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；当L1和L2都选无时，R5和X连在A环的同位或者异位的原子上；R5选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、丙二烯基、取代或未取代的C1-8烷基、-OR33、-SR33、-OC(O)R33、-CO2R33、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-N(R33)2、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-CON(R33)2、-SO2R33、-SR33、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中，R33各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-L31-COO-L32、-L31-O-L32、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、；L31选自取代或未取代的C1-6亚烷基；L32选自取代或未取代的C1-6烷基；上述R5、R33中所述的取代基各自独立地选自氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C2-4炔基或其卤代或氘代物、3～6元环烷基或其卤代或氘代物、3～6元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物、-S-C1-4烷基、-L40-SH、＝R37，或同一碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成4～8元环酮；其中，L40选自C1-4亚烷基；R37选自O、S、N(R38)、C(R38)2；R38选自H或C1-4烷基；上述所有取代均包括被取代基团中相同或不同原子上的1～4个取代。4.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：X选自O或S；R31选自氢、氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物；R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代C1-4烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物；A环为无，L1与R34以键相连；或者，A环选自被m个R34任意取代的3～7元饱和碳环、3～7元不饱和碳环、3～7元饱和杂环或3～7元不饱和杂环，L1和L2可连在A环的同位或者异位的原子上；m选自0～4的整数；其中，R34各自独立地选自氘、卤素、氰基、丙二烯基、硝基、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C2-4炔基或其卤代或氘代物...
【专利技术属性】
技术研发人员：马海军，王昌华，解振彪，
申请(专利权)人：成都安诺晨创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
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