The present invention discloses the compounds shown in formula I, or their stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts, or their solvent compounds, or their precursor drugs, or their metabolites, or their deuterated derivatives, which are novel substituted imidazole formates and belong to the field of pharmaceutical chemistry. The invention also discloses the application of the substituted imidazole or pyrrolic ester derivatives in the preparation of drugs with sedative, hypnotic and/or anesthetic effects, and in the preparation of drugs capable of controlling status epilepticus. This compound has a good inhibitory effect on the central nervous system and provides a new choice for clinical screening and/or preparation of drugs with sedative, hypnotic and/or anesthetic effects and for controlling status epilepticus.
【技术实现步骤摘要】
一种取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途。
技术介绍
一种咪唑类衍生物依托咪酯，化学名称为R-(+)-1-(1-苯乙基)-1-氢-咪唑-5-甲酸乙酯，是一种催眠性静脉全身麻醉药，安全性范围大，曾是麻醉诱导常用的药物之一。该咪唑类衍生物临床应用已有30年的历史(BrJAnaesth.1976；48(3):213-6.PubMed:1259887；ArchIntPharmacodynTher.1975；214(1):92-132.PubMed:1156027；AcadEmergMed.2006；13(4):378-83.PubMed:16531603)。依托咪酯为非巴比妥类静脉镇静药，其作用强度分别为巴比妥钠的4倍和硫喷妥钠的12倍，且全麻诱导快，给药后的苏醒、恢复也快，病人苏醒后不再出现嗜睡、眩晕及其他不良反应，并有一定的抗呕吐的作用，因此得到了广泛的应用。其结构式如下式所示，分子式C14H16N2O2，分子量244.29。该咪唑类衍生物不溶于水，中性溶液中不稳定。杨森制药最早于上世纪70年代开始将依...
【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物：
【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物：X选自O、S或NR30，其中，R30选自氢、氘或C1-8烷基；R1各自独立地选自氘、卤素、-CN、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC(O)R32、-SO2R32、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基；其中，R32各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；n为0～5的整数；R2选自氢、氘、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物；R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代C1-8烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-8亚烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；R5选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-8烷基、-OR33、-SR33、-OC(O)R33、-CO2R33、3-8元环烷基、3～8元杂环基、芳基、杂芳基、-N(R33)2、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-CON(R33)2、-SO2R33、-SR33、-CR33R40、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基；其中，R33和R40各自独立地选自氢、氘、C1-8烷氧基、甲基磺酰基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、丙二烯基、-L31-COO-L32、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-S-C1-8烷基；L31选自取代或未取代的C1-8亚烷基；L32选自取代或未取代的C1-8烷基；上述R5、R33和R40中所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物、-S-C1-4烷基、＝R55、C2～8烯基或C2～8炔基；其中R55选自O、S、NR66或CR66R67，R66、R67各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物；A环选自被0～4个R34取代的3～8元饱和环烷基、3～8元不饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和杂环基、5～12元饱和或不饱和桥环烷基、5～12元饱和或不饱和桥杂环基、5～12元饱和或不饱和螺环烷基、5～12元饱和或不饱和螺杂环基、4～12元饱和或不饱和稠环烷基、4～12元饱和或不饱和稠杂环基；其中，R34各自独立地选自氘、卤素、氰基、异氰基、异硫氰基、丙二烯基、硝基、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36或＝R37；L33选自C1-4亚烷基；R36选自氰基、硝基、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2；R35各自独立地选自C1-4烷基或其卤代或氘代物；R37选自O、S、N(R38)、CR38R39、C1-8烷基或C2-8烯基；R38、R39各自独立地选自氢、卤素或C1-8烷基；R5为H、L2为无时，A环不为3～6元饱和杂环基；A环为被0个R34取代的3元饱和碳环时，若L1和L2为无，则R5不为氢、乙氧基；若L1为无，L2为亚甲基，则R5不为甲氧基；若L1为亚甲基，L2为无或亚甲基，则R5不为甲氧基；A环为被0个R34取代的4～6元饱和杂环基时，若L2为无，则R5不为H；若R5为H，则L2不为无。2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：X选自O、S或NR30，其中，R30选自氢、氘或C1-4烷基；R1各自独立地选自氘、卤素、-CN、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC(O)R32、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基；其中，R32各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素；n为0～4的整数；R2选自氢、氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C2-4炔基或其卤代或氘代物；R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代C1-4烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、3～4元环烷基或其卤代或氘代物、3～4元杂环基或其卤代或氘代物；L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-6亚烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C2-4炔基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、3～4元环烷基或其卤代或氘代物、3～4元杂环基或其卤代或氘代物；R5选自氢、氘、卤素、氰基、-OR33、-SR33、-OC(O)R33、3～8元环烷基、3～8元杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-CON(R33)2、-SO2R33、-SR33、-CR33R40、C2-4烯基、C2-4炔基；其中，R33和R40各自独立地选自氢、氘、C1-4烷氧基、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、丙二烯基、-L31-COO-L32、取代或未取代的3～4元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、-S-C1-6烷基；L31选自取代或未取代的C1-4亚烷基；L32选自取代或未取代的C1-4烷基；上述R5、R33和R40中所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、3～8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、-S-C1-4烷基、＝R55、C2～8烯基或C2～8炔基；其中R55选自O、S、NR66或CR66R67，R66、R67各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物；A环选自被0～4个R34取代的3～8元饱和环烷基、3～8元不饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和杂环基、5～12元饱和或不饱和桥环烷基、5～12元饱和或不饱和桥杂环基、5～12元饱和或不饱和螺环烷基、5～12元饱和或不饱和螺杂环基、4～12元饱和或不饱和稠环烷基、4～12元饱和或不饱和稠杂环基；其中，R34各自独立地选自氘、卤素、氰基、异氰基、异硫氰基、丙二烯基、C1-6烷基或其卤代或氘代物、C2-6烯基或其卤代或氘代物、C2-6炔基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36或＝R37；L33选自C1-4亚烷基；R36选自氰基、硝基、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2；R35各自独立地选自C1-4烷基或其卤代或氘代物；R37选自O、S、N(R38)、CR38R39、C1-6烷基或C2-8烯基；R38、R39各自独立地选自氢、卤素或C1-8烷基。3.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：所述化合物如式Ⅱ所示：X选自O、S或NR30，其中，R30选自氢、氘或C1-4烷基；R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代C1-4烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、3～4元环烷基或其卤代或氘代物、3～4元杂环基或其卤代或氘代物；L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-6亚烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C2-4炔基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、3～4元环烷基或其卤代或氘代物、3～4元杂环基或其卤代或氘代物；R5选自氢、氘、卤素、氰基、-OR33、-SR33、-OC(O)R33、3～8元环烷基、3～8元杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-CON(R33)2、-SO2R33、-SR33、-CR33R40、C2-4烯基、C2-4炔基；其中，R33和R40各自独立地选自氢、氘、C1-4烷氧基、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、丙二烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-L31-COO-L32、取代或未取代的3～4元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、-S-C1-6烷基；L31选自取代或未取代的C1-4亚烷基；L32选自取代或未取代的C1-4烷基；上述R5、R33和R40中所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、3～8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、-S-C1-4烷基、＝R55、C2～8烯基或C2～8炔基；其中R55选自O、S、NR66或CR66R67，R66、R67各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物；A环选自被0～4个R34取代的3～8元饱和环烷基、3～8元不饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和杂环基、5～12元饱和或不饱和桥环烷基、5～12元饱和或不饱和桥杂环基、5～12元饱和或不饱和螺环烷基、5～12元饱和或不饱和螺杂环基、4～12元饱和或不饱和稠环烷基、4～12元饱和或不饱和稠杂环基；其中，R34各自独立地选自氘、卤素、氰基、异氰基、异硫氰基、丙二烯基、C1-5烷基或其卤代或氘代物、C2-5烯基或其卤代或氘代物、C2-6炔基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36或＝R37；L33选自C1-4亚烷基；R36选自氰基、硝基、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2；R35各自独立地选自C1-4烷基或其卤代或氘代物；R37选自O、S、N(R38)、CR38R39、C1-6烷基或C2-8烯基；R38、R39各自独立地选自氢、卤素或C1-8烷基。4.根据权利要求3所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：所述化合物如式ⅡA所示：式中，X选自O、S或NR30，其中，R30选自氢、氘或C1-4烷基；Z选自O或S；R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代C1-4烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、3～4元环烷基或其卤代或氘代物、3～4元杂环基或其卤代或氘代物；L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-6亚烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C2-4炔基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、3～4元环烷基或其卤代或氘代物、3～4元杂环基或其卤代或氘代物；R33选自氢、氘、C1-4烷氧基、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、丙二烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-L31-COO-L32、取代或未取代的3～4元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、-S-C1-6烷基；L31选自取代或未取代的C1-4亚烷基；L32选自取代或未取代的C1-4烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、3～8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、-S-C1...
【专利技术属性】
技术研发人员：马海军，王昌华，解振彪，
申请(专利权)人：成都安诺晨创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。