医药中间体1H-咪唑-4-甲酸的高效合成方法技术

本发明专利技术公开了医药中间体1H‑咪唑‑4‑甲酸的高效合成方法，具体包括以下步骤：首先制备二氧化钛/铌酸钛复合催化剂，然后以2‑巯基‑4‑咪唑甲酸乙酯为原料，在过氧化氢溶液、复合催化剂的作用下制备1H‑咪唑‑4‑甲酸乙酯，然后与碱液反应，制得目标产物。本发明专利技术反应过程简单，原料价廉易得，制得的目标产物分离简单，收率高达90％以上。

Efficient synthesis of 1H-imidazole-4-formic acid as a pharmaceutical intermediate

The invention discloses an efficient synthesis method of 1H imidazole 4 formic acid, a pharmaceutical intermediate, which comprises the following steps: firstly, titanium dioxide/titanium niobate composite catalyst is prepared, and secondly, 1H imidazole 4 formic acid is prepared from ethyl 2 mercaptoyl 4 imidazole formate as raw material under the action of hydrogen peroxide solution and composite catalyst. Ethyl ester is then reacted with alkali to produce the target product. The reaction process of the invention is simple, the raw material is cheap and easy to obtain, the separation of the target product is simple, and the yield is over 90%.

【技术实现步骤摘要】
医药中间体1H-咪唑-4-甲酸的高效合成方法
：本专利技术涉及医药中间体制备领域，具体的涉及医药中间体1H-咪唑-4-甲酸的高效合成方法。
技术介绍
：随着杂环化学的发展，咪唑及其衍生物的合成及应用研究越来越受到化学研究者的关注。咪唑分子中氮原子上有未成键的sp2孤对电子和五元环的结构，因此它具有芳香性、配位性、酸碱性。含有咪唑结构化合物具有广泛的医药应用价值，一直倍受重视。咪唑还是重要的精细化工原料，是杀虫剂、抗真菌药物的主要原料。并且咪唑及其衍生物在分化试剂、表面活性剂、合成材料等领域中广泛应用。1H-咪唑-4-甲酸是一种重要的医药中间体，其本身具有显著的生物活性，可被用来合成咪唑类功能化的聚(丙烯亚胺)树枝状结构的化合物，具有良好的额化工应用价值，但是目前公开的方法操作较复杂，原料成本高，产品收率低。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供医药中间体1H-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，该方法操作简单，原料来源广泛，制备成本低，且产品收率高。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：医药中间体1H-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，包括以下步骤：(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应10-20h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；(3)在三口烧瓶中加入2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、过氧化氢溶液，缓慢升温至55-95℃，搅拌回流反应1-2h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1H-咪唑-4-甲酸乙酯；(4)将上述制得的1H-咪唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30-40℃下反应10-30min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液pH值为1-2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物。作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：(0.01-0.03)。作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，二氧化钛/铌酸钛复合催化剂中二氧化钛、铌酸钛的质量比为(0.5-1.5)：4。作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述过氧化氢溶液的质量浓度为20-25％。作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇的用量比为1g：(20-30)mL。作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯：复合催化剂、过氧化氢溶液1：(1-1.5)：(0.01-0.03)。作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为10-20％。作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述1H-咪唑-4-甲酸乙酯、氢氧化钠溶液的质量比为1：(1-2)。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术以价格较为低廉的2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯为原料，在催化剂的作用下，采用过氧化氢作为氧化剂，制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯；然后将其与碱液反应制得目标产物1H-咪唑-4-甲酸；本专利技术采用铌酸钛作为催化剂，为了改善其力学性能，本专利技术还采用原位反应的方法制得二氧化钛修饰的复合催化剂，该催化剂不仅具有良好的催化活性，而且耐热性、耐腐蚀性性能优异。具体实施方式：为了更好的理解本专利技术，下面通过实施例对本专利技术进一步说明，实施例只用于解释本专利技术，不会对本专利技术构成任何的限定。实施例1医药中间体1H-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，包括以下步骤：(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；其中，铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：0.01；(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应10h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；其中，二氧化钛/铌酸钛复合催化剂中二氧化钛、铌酸钛的质量比为0.5：4；(3)在三口烧瓶中加入2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、质量浓度为20％的过氧化氢溶液，缓慢升温至55℃，搅拌回流反应1h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1H-咪唑-4-甲酸乙酯；其中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇的用量比为1g：(20-30)mL；2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯：复合催化剂、过氧化氢溶液1：1：0.01；(4)将上述制得的1H-咪唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30-40℃下反应10min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液pH值为1-2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物；其中，1H-咪唑-4-甲酸乙酯、氢氧化钠溶液的质量比为1：1。实施例2医药中间体1H-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，包括以下步骤：(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；其中，铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：0.03；(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应20h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；其中，二氧化钛/铌酸钛复合催化剂中二氧化钛、铌酸钛的质量比为1.5：4；(3)在三口烧瓶中加入2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、质量浓度为25％的过氧化氢溶液，缓慢升温至95℃，搅拌回流反应2h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1H-咪唑-4-甲酸乙酯；其中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇的用量比为1g：(20-30)mL；2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯：复合催化剂、过氧化氢溶液1：1.5：0.03；(4)将上述制得的1H-咪唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30-40℃下反应30min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液pH值为1-2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物；其中，1H-咪唑-4-甲酸乙酯、氢氧化钠溶液的质量比为1：2。实施例3医药中间体1H-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，包括以下步骤：(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；其中，铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：0.015；(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应12h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；其中，二氧化钛/铌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.医药中间体1H‑咪唑‑4‑甲酸的高效合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应10‑20h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；(3)在三口烧瓶中加入2‑巯基‑4‑咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、过氧化氢溶液，缓慢升温至55‑95℃，搅拌回流反应1‑2h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1H‑咪唑‑4‑甲酸乙酯；(4)将上述制得的1H‑咪唑‑4‑甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30‑40℃下反应10‑30min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液pH值为1‑2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物。

【技术特征摘要】
1.医药中间体1H-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应10-20h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；(3)在三口烧瓶中加入2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、过氧化氢溶液，缓慢升温至55-95℃，搅拌回流反应1-2h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1H-咪唑-4-甲酸乙酯；(4)将上述制得的1H-咪唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30-40℃下反应10-30min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液pH值为1-2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物。2.如权利要求1所述的医药中间体1H-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述铌...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓明，
申请(专利权)人：苏州盖德精细材料有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32