一种用于制备美托咪定的中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种用于制备美托咪定的中间体，为式(I)所示的化合物，还提供了该中间体的制备方法，以及该中间体在用于制备美托咪定中的应用。使用式(I)化合物制备美托咪定，起始原料便宜易得，合成路线简短，反应周期短，不污染环境，操作简便避免苛刻的反应条件，操作及后处理简便，收率及产品纯度较高，各步中间体均为固体且易于纯化，生产成本较低，适合工业化大生产，符合绿色化学原则。

Intermediate for preparing medetomidine and preparation method and application thereof

The invention provides an intermediate for the preparation of metoimidin, a compound shown by formula (I), and a preparation method of the intermediate, as well as the application of the intermediate in the preparation of metoamidine. Using I compound to prepare metoamidine, the starting material is cheap and easy to get, the synthesis route is short, the reaction cycle is short, the environment is not polluted, the operation is easy to avoid the harsh reaction conditions, the operation and post treatment are simple, the yield and the product purity are high, all the intermediates are solid and easy to purify, the production cost is low, suitable for The industrial production is in accordance with the principle of green chemistry.

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备美托咪定的中间体及其制备方法和应用1、
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种用于制备美托咪定的中间体及其制备方法，还涉及该中间体在制备美托咪定中的应用。2、
技术介绍
右美托咪定(dexmedetomidine)为有效的α2-肾上腺素受体激动剂，对α2-肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，临床上适用于重病监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。右美托咪定化学名为(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，由美托咪定拆分得到，其盐酸盐为盐酸右美托咪定，商品名为PRECEDEXTM，由OrionPharma公司研发，并由Abbott于1999年12月23日首次在美国上市。盐酸右美托咪定与美托咪定的结构如下式所示。中国专利技术专利申请201410122655.6公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法，以1-保护基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺为原料，和2,3-二甲基卤代苯的有机金属试剂发生反应，得到4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-保护基咪唑。其起始原料价格昂贵且卖家少，不易得到，成本高，格氏反应收率较低。中国专利技术专利申请CN201310624927.8公开了一种美托咪定中间体的制备方法，包括按顺序进行的下列步骤：1)以三乙胺为碱性质子化试剂，将咪唑-4-甲酸乙酯使用三苯基氯甲烷进行氨基保护，生成1-三苯基甲基-1H咪唑-4-甲酸乙酯；2)将1-三苯基甲基-1H咪唑-4-甲酸乙酯在碱液中水解，而后酸析得到1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酸；3)在存在缩合剂和碱性条件下，将1-三苯基甲基-1H咪唑-4-甲酸与N,O-二甲基羟胺盐酸盐缩合反应生成N-甲氧基-N-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；4)将2,3-二甲基卤苯与金属镁反应制成格氏试剂2,3-二甲基苯基卤化镁；5)将N-甲氧基-N-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺与2,3-二甲基苯基卤化镁进行格氏反应生成2,3-二甲基苯基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-酮。反应周期长，整个反应过程至少需要85h，且在反应过程中每步均需要二氯甲烷萃取，污染环境。Anovelandfacilerouteforthesynethesisofmedetomidineastheα2-adrenoceptoragonist.JournaloftheIranianChemicalSociety,2017,14(8):1735-1739.公开了一种新的美托咪定的合成方法，起始原料价格昂贵不易得，产物收率低，反应时间长，且需要用到Pd/H2还原，反应条件苛刻，不利用工业化大生产。因此，研究一种合成路线简单、成本低、不污染环境且适合工业化大生产的美托咪定的制备方法是本领域亟待解决的问题。3、
技术实现思路
本专利技术的目的是解决现有技术中存在的问题，提供了一种起始原料便宜易得，合成路线简短，反应周期短，不污染环境，避免苛刻的反应条件，操作及后处理简便，收率及产品纯度较高，各步中间体均为固体且易于纯化，生产成本较低，适合工业化大生产，符合绿色化学原则的美托咪定的新的制备方法。具体的说，本专利技术提供了一种用于制备美托咪定的中间体，为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为氨基保护基，所述的氨基保护基选自：苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯基甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；R2和R3分别独立的选自：氢原子，C1-6烷基，或者R2和R3与连接的氮原子一起形成含有1-2个杂原子的3-8元的环状基团，所述杂原子选自氧、硫或氮；式(I)化合物不为N-甲基-1-苄基-1H-咪唑-4-甲酰胺、1-苄基-1H-咪唑-4-甲酰胺、1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺和N-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。本专利技术所述的C1-6烷基是指从含有1至6个碳原子的C1-6烃化合物中除去一个氢原子所得到的一价基团，所述的烃化物可以是脂肪族或脂环族的或是其组合形式，并且可以是饱和的、部分饱和的或完全饱和的。饱和的直链C1-6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基。饱和的支链C1-6烷基的例子包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。饱和的脂环族(碳环)的C1-6烷基的例子包括但不限于的基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基和环丙基甲基。本专利技术所述的含有1-2个杂原子的3-8元的环状基团包括但不限于如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氮杂环戊烷、吡唑啉、哌嗪、吗啉、四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪和噁嗪。优选地，R1为三苯基甲基；R2和R3分别独立的选自：氢原子、C1-6烷基；或者，R2和R3为与连接的氮原子一起形成含有1-2个杂原子的5-6元的环状基团，所述杂原子选自氧或氮。优选地，R1为三苯基甲基；R2和R3分别独立的选自：氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基；或者，R2和R3为与连接的氮原子一起形成吡咯烷或吗啉。最优选地，R1为三苯基甲基；R2和R3与连接的氮原子一起形成吗啉。本专利技术还提供了一种式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)1H-咪唑-4-甲酸与甲醇在浓硫酸的催化下，通过酯化反应制得1H-咪唑-4-甲酸甲酯；(2)1H-咪唑-4-甲酸甲酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入氨基保护试剂，然后加入三乙胺，制得式(Ia)化合物；(3)式(Ia)化合物在甲醇钠的催化下，通过酯的氨解反应制得式(I)化合物；其中，R1、R2和R3如上所述。步骤(1)中，反应温度为65℃。步骤(1)中，反应时间1h～24h；优选地，反应时间为18h。步骤(1)中，1H-咪唑-4-甲酸与甲醇的反应质量体积比1:(1～20)；优选地，反应质量体积比1:8。步骤(1)中，1H-咪唑-4-甲酸与浓硫酸的反应质量体积比为1:(0.1～2)，优选地，反应质量体积比为1:1。步骤(2)中，反应温度为15℃～30℃；优选地，反应温度为25℃。步骤(2)中，反应时间为1h～5h；优选地，反应时间为2h。步骤(2)中，1H-咪唑-4-甲酸甲酯与氨基保护试剂的反应摩尔比为1:(1～1.5)；优选地，反应摩尔比为1:1。步骤(2)中，1H-咪唑-4-甲酸甲酯与三乙胺的反应摩尔比为1:(1～2)，优选地，反应摩尔比为1:1.1。步骤(3)中，反应温度为25℃～120℃；优选地，反应温度为80℃。步骤(3)中，反应时间为1h～10h；优选地，反应时间为2h。步骤(3)中，式(Ia)化合物与R2NHR3的反应质量体积比为1:(1～5)；优选地，反应质量体积比为1:1。步骤(3)中，式(Ia)化合物与甲醇钠的反应摩尔比为1:(0.1～2)；优选地，反应摩尔比为1:0.5。进一步的，本专利技术提供了一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)1H-咪唑-4-甲酸和氨基保护试剂加入至N,N-二甲基甲酰胺和吡啶的混合液中，经亲核取代反应制得式(Ib)化合物；(2)将式(Ib)化合物、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备美托咪定的中间体，其特征在于，为式(I)所示的化合物，

【技术特征摘要】
1.一种用于制备美托咪定的中间体，其特征在于，为式(I)所示的化合物，其中，R1为氨基保护基，所述的氨基保护基选自：苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯基甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；R2和R3分别独立的选自：氢原子，C1-6烷基，或者R2和R3与连接的氮原子一起形成含有1-2个杂原子的3-8元的环状基团，所述杂原子选自氧、硫或氮；式(I)化合物不为N-甲基-1-苄基-1H-咪唑-4-甲酰胺、1-苄基-1H-咪唑-4-甲酰胺、1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺和N-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。2.如权利要求1所述的用于制备美托咪定的中间体，其特征在于，R1为三苯基甲基；R2和R3分别独立的选自：氢原子、C1-6烷基，或者，R2和R3与连接的氮原子一起形成含有1-2个杂原子的5-6元的环状基团，所述杂原子选自氧或氮。3.如权利要求2所述的用于制备美托咪定的中间体，其特征在于，R1为三苯基甲基；R2和R3分别独立的选自：氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基；或者，R2和R3为与连接的氮原子一起形成吡咯烷或吗啉。4.如权利要求3所述的用于制备美托咪定的中间体，其特征在于，R1为三苯基甲基，R2和R3为与连接的氮原子一起形成吗啉。5.制备如权利要求1所述的用于制备美托咪定的中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)1H-咪唑-4-甲酸与甲醇在浓硫酸的催化下，通过酯化反应制得1H-咪唑-4-甲酸甲酯；(2)1H-咪唑-4-甲酸甲酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氨基保护试剂，再加入三乙胺，制得式(Ia)化合物；(3)式(Ia)化合物在甲醇钠的催化下，通过酯的氨解反应制得式(I)化合物；其中，R1、R2和R3如权1所述；所述的氨基保护试剂选自苄氧羰基氯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸-9-芴甲酯、烯丙氧羰基氯、三甲基硅乙氧羰基、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺、对甲苯磺酰氯、三氟乙酸乙酯、三苯基氯甲烷、2,4-二甲氧基苯甲醛、对甲氧基苄溴或苄溴。6.制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜坤，孙元军，陈敬金，王林勇，张志强，张蕙，付杰，蔡西武，周化印，
申请(专利权)人：山东百诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37