N‑取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途技术

式（Ⅰ）结构的N‑取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途。式中C*为R型手性碳原子，R1和R2独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或异丙基，或由R1和R2形成C2~5的撑基；R3为取代或非取代的C1~18饱和或不饱和的脂肪族烃或者芳香烃，其中脂肪族烃包括直链、支链或环状脂肪族烃基。该类化合物或其药学上可接受的盐可用于制备对人或动物产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物，可产生快速可逆的麻醉效应，并可快速代谢为无活性的依托咪酯酸，停药后的苏醒质量好；单次给药或持续给药后机体的皮质激素功能都能迅速恢复，用药后肌肉震颤的发生率低且停药后迅速苏醒。

N substituted imidazole carboxylate compounds, preparation method and application thereof

(I) the structure of the N type substituted imidazole carboxylate compounds, preparation method and application thereof. Where C* is the R type chiral carbon atoms, R1 and R2 independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, butyl ring ring or isopropyl, or a supporting base C2~5 formed by R1 and R2; R3 is a substituted or non substituted aliphatic hydrocarbon C1~18 saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon or aromatic hydrocarbon, which includes straight chain, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon. This kind of compounds or pharmaceutically acceptable salts can be used for the preparation of central and / or produce sedative hypnotic anesthetic effect on human or animal inhibitory drugs, anesthesia effect can produce rapid reversible, and rapid metabolism of etomidate acid activity, after discontinuation of recovery of good quality; single administration or continue to function in the body after the administration of corticosteroids can recover quickly, low incidence and after discontinuation of the medication after sudden awakening muscle tremor.

【技术实现步骤摘要】
N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途
本专利技术涉及一种具有短效麻醉作用和停药后快速恢特点的N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途。
技术介绍
依托咪酯是一种上市已久的静脉全身麻醉药物。由于其起效快，维持时间短，是一种比较理想的静脉全身麻醉药物。同时，由于其还具有心血管稳定性好的独特药理特点，对麻醉中机体循环的抑制在目前临床上使用的全身麻醉药中最小，因而特别适合心功能不全和老年手术患者（BovillJG.2006;PassotSetal.2005）。依托咪酯的麻醉作用机制目前已经明确，主要通过与中枢的抑制性受体GABAA受体结合，使该受体对抑制性神经递质GABA更加敏感，从而产生麻醉作用。但是深入研究逐步发现，依托咪酯对机体的皮质激素合成具有抑制作用，特别是长时间的连续输注，对皮质激素的抑制明显而持久。由于皮质激素的自身合成是机体抗炎的重要因素，依托咪酯对皮质激素的抑制对术后病人的恢复不利，而且这种不利影响已逐渐被临床研究证实（WattIandLedinghamIM.1984;McKeeJIandFinlayWE.1983;AlbertSGetal2011），甚至导致病人的死亡率升高，这导致了依托咪酯的使用率随这种认识的深入而逐渐降低，因为医务人员不希望使用了依托咪酯的病人在术后恢复中面临感染增加的危险。依托咪酯对皮质激素的抑制主要通过抑制11-β羟化酶的活性来实现，该酶是皮质激素合成的关键酶。依托咪酯的这种副作用与药物分子中的咪唑结构有关，咪唑环中的一个N原子能够与11-β羟化酶中的拓扑铁原子形成络合，从而加强了药物分子与酶分子的结合，达到抑制11-β羟化酶的作用，而且其与11-β羟化酶的结合能力比其与GABAA受体的结合能力强100倍（J.F.Cottonetal.2009），因此从提高受体选择性的角度来解决问题十分困难。依托咪酯主要在肝脏代谢，随着药物代谢研究的进行，已绘制出依托咪酯的疗效与副作用的时间/效应曲线（StuartA.Forman.2011），如图1所示。从图中可以看出，单次注射3mg/kg的依托咪酯后，其麻醉效应的血浆最低起效浓度为200ng/mL，药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间只有8分钟。而依托咪酯对皮质激素合成抑制的最低起效浓度则为8ng/mL，而药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间长达8小时。这些数据表明，对患者给予麻醉剂量的依托咪酯，在麻醉效应快速消失后，对皮质激素合成的抑制还将存在较长时间。鉴于此种情况，有研究曾提出使用软药设计方法来改进依托咪酯的结构，增加药物停药后的代谢速度，从而在停药后使原型药物的血药浓度迅速降低，有利于机体皮质激素合成能力的恢复。按照这一思路得到的第一代软药以MOC-ET为代表（中国专利CN102046607A），该药物虽然可以在停药后迅速代谢，但其代谢物MOC-ECA本身就有一定的皮质激素抑制活性和中枢抑制活性，从而导致停药后苏醒质量不佳且皮质激素抑制并未显著缓解（GeRLetal.2012;PejoEetal.2012）；此外MOC-ET的效价很低，仅为依托咪酯的五分之一（J.F.Cottonetal.2009），因此，MOC-ET的成药性较差。随后，在其基础之上，以CPMM为代表的第二代依托咪酯软药被设计合成，其效价与依托咪酯接近，且代谢速度快，停药后苏醒快，对机体的皮质激素抑制在持续给药期间仍然明显，但可在停药后3小时完全恢复（CampagnaJAetal.2014）。CPMM的代谢物为CPMM-ECA，该分子具有非常弱的中枢抑制活性（ErvinPejoetal.2016），但是否具有皮质激素抑制活性，未见直接的研究结果。CPMM持续输注后仍然会影响苏醒质量，特别是给予CPMM后机体肌肉震颤发生率，甚至比给予依托咪酯还高得多。依托咪酯、MOC-ET、CPMM的结构及其分解产物的结构分别如下：因此，能有效解决上述问题的理想的依托咪酯软药，是仍待研究的课题之一。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一类新的依托咪酯软药化合物，即可以具有短效麻醉作用和快速恢复的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，使其与CPMM或依托咪酯相比，在单次注射或持续输注后，苏醒更快，苏醒质量更好，机体的皮质激素功能可迅速恢复，而且给药动物在麻醉或麻醉后动物的肌肉震颤发生率低。在此基础上，本专利技术还提供了所述化合物的制备方法，以及该类化合物在制备对人或动物产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物方面的用途。本专利技术的具短效麻醉作用和快速恢复的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，结构如式（Ⅰ）所示：，式（Ⅰ）中的C*为R型手性碳原子，R1和R2可独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或异丙基，或由R1和R2形成C2~5的撑基；R3为有取代基或无取代基的C1~18饱和或不饱和的脂肪族烃或者芳香烃，所述的脂肪族烃包括直链、支链或环状脂肪族烃基；所述R3上的取代基包括但不限于卤素、硝基或芳基等。例如，本专利技术所述的N-取代咪唑羧酸酯类化合物可以包括但不限于下述的具体化合物：式（Ⅰ）中的R1为氢，R2为氢，R3可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、环丁基、3-甲基-2-丁基，苯基或对溴苯基；或者，式（Ⅰ）中的R1和R2形成为乙撑基，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为甲基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基或仲丁基；或者，式（Ⅰ）中的R1为甲基，R2为甲基，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为乙基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为异丙基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为环丙基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为环丁基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为氢，R2为氢，R3为二氟乙基、六氟异丙基、三氯乙基或硝乙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为氢，R2为氢，R3为2-甲基-3-丁烯-2基或异戊烯基。除上述式（Ⅰ）的N-取代咪唑羧酸酯类化合物外，本专利技术所述的可具有短效麻醉作用和快速恢复的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，还包括由式（Ⅰ）结构的化合物所形成的药学上可接受的其盐化合物。其中，可优选由式（Ⅰ）化合物所成的磺酸盐或盐酸盐等化合物。本专利技术上述式（Ⅰ）结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的基本制备方法，可以采用由下述式（Ⅱ）的N-取代咪唑羧酸化合物与式（Ⅲ）的卤代物为原料，在包括如碳酸钾、碳酸铯等在内的无机碱，或者是如包括三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）等在内的有机碱条件下，经取代反应后得到。反应过程如下：，反应物结构中的R1、R2和R3分别均同上述；X为卤素取代基，一般可优选为氯。其中，当R1和R2形成撑基时，其制备方法还可以采用由式（Ⅳ）的N-取代咪唑羧酸酯类化合物与式（Ⅴ）的氯甲酸酯化合物反应后得到相应结构的式（Ⅰ）目标化合物。反应过程如下：。一般情况下，上述反应在极性非质子有机溶剂中进行是更为有利的。例如，可以使所述的反应在包括但不限于常用的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）或乙腈等极性非质子有机溶剂中进行。所述的式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的盐类化合物，可以按常规方式采用在醇或酯类溶剂中溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
N‑取代咪唑羧酸酯类化合物，结构如式（Ⅰ）所示

【技术特征摘要】
2017.02.24 CN 20171010161951.N-取代咪唑羧酸酯类化合物，结构如式（Ⅰ）所示，式（Ⅰ）中的C*为R型手性碳原子，R1和R2可独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或异丙基，或由R1和R2形成C2~5的撑基；R3为有取代基或无取代基的C1~18饱和或不饱和的脂肪族烃或者芳香烃，所述的脂肪族烃包括直链、支链或环状脂肪族烃基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征是式（Ⅰ）中所述R3上的取代基包括卤素、硝基或芳基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征是包括：式（Ⅰ）中的R1为氢，R2为氢，R3可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、环丁基、3-甲基-2-丁基，苯基或对溴苯基；或者，式（Ⅰ）中的R1和R2形成为乙撑基，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为甲基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基或仲丁基；或者，式（Ⅰ）中的R1为甲基，R2为甲基，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为乙基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为异丙基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为环丙基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为环丁基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，式（Ⅰ）中的R1为氢，R2为氢，R3为二氟乙基、六氟异丙基、三氯乙基或硝乙基；或者，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘进，杨俊，张文胜，柯博文，唐磊，王斌，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川,51