N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途技术

本发明专利技术涉及一种通式 (I) 所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶及其组合物、制备方法和在医药上的用途，通式(I)如下所示：其中各取代基的定义与说明书中一致。

【技术实现步骤摘要】
N-取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
本专利技术涉及一种具有镇静催眠和/或麻醉作用的N-取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途。
技术介绍
依托咪酯是一种具有镇静催眠和麻醉活性的咪唑类衍生物，其作为静脉全身麻醉药物临床应用已超过30年，具有起效快、持续时间短和苏醒快的特点。依托咪酯用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，相比其他产品在应用于伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、颅内高压等情况的手术以及老年患者时具有一定的优越性。依托咪酯的作用机理主要是通过与与中枢的抑制性受体GABAA受体结合，使该受体对抑制性神经递质GABA更加敏感，从而产生镇静和麻醉作用。但同时，依托咪酯主要通过抑制11-β羟化酶的活性对机体的皮质激素合成也具有抑制作用，特别是长时间的使用对皮质激素的抑制更加明显。由于皮质激素的自身合成是机体抗炎的重要因素，皮质激素的合成受到抑制对术后病人的恢复不利。有文献表明，依托咪酯麻醉的剂量为0.2～0.3mg/kg，同时，血液中依托咪酯的浓度至少为200ng/ml，而血液中10ng/ml依托咪酯就可明显减低血浆中皮质激素的含量(CriticalCare2012,16:227)。本专利技术提供一种具有镇静催眠和/或麻醉作用的N-取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途，该类化合物具有依托咪酯的优点，同时可减少对皮质激素合成的抑制，降低药物的副作用。
技术实现思路
本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：其中：R1各自独立的选自F、Cl、Br、CF3、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；a选自0、1、2、3、4或5；R2选自C1-4烷基或-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br或CF3的取代基所取代；n选自0、1或2；R3选自-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CF2CF2CF3或环丙烷基；b选自1、2、3、4、5或6；每个Ra、Rb各自独立地选自H、F、Cl、Br、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环或3至8元杂环，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；作为选择，Ra、Rb与其相连接的原子一起形成C3-8碳环或3至8元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；R4选自C1-6烷基、-(CH2)m-C3-8碳环或-(CH2)m-3至8元杂环、-(CH2)m-OC3-8碳环或-(CH2)m-O-3至8元杂环，所述的烷基、碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6炔基或-NHC1-4烷基的取代基所取代；m选自0、1或2；作为选择，任选一个Ra、R4与其相连接的原子一起形成3至8元的含氧杂环，所述含氧杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述含氧杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；条件是1):R4选自C1-4烷基、-CH2CH2Br或-CH2CH2F，b选自1、2或3，至少有1个Ra不为H；或2)通式(I)所示的化合物不为本专利技术的一种优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：R1各自独立的选自F、Cl、Br、CF3、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；a选自0、1、2、3、4或5；R2选自C1-4烷基或-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br或CF3的取代基所取代；n选自0、1或2；R3选自-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CF2CF2CF3或环丙烷基；b选自1、2、3、4、5或6；每个Ra、Rb各自独立地选自H、F、Cl、Br、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；每个Ra、Rb各自独立地优选H、F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；作为选择，Ra、Rb与其相连接的原子一起形成C3-6碳环、3至6元杂环，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的碳环、杂环、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；R4选自C1-6烷基、-(CH2)m-C3-6碳环、-(CH2)m-3至6元杂环-(CH2)m-OC3-6碳环或-(CH2)m-O-3至6元杂环，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、-CH2CH2OCH3、且所述的烷基、碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6炔基或-NHC1-4烷基取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；m选自0、1或2；作为选择，任选一个Ra、R4与其相连接的原子一起形成3至8元的含氧杂环，优选所述含氧杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述含氧杂环含有1个O杂原子；条件是1):R4选自C1-4烷基，b选自1、2或3，至少有1个Ra不为H；或2)通式(I)所示的化合物不为本专利技术的一种优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：R1各自独立的选自F、Cl、Br、CF3、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基；a选自0、1、2、3、4或5；R2选自CF3、甲基、乙基或异丙基；R3选自-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CF2CF2CF3或环丙烷基；b选自1、2、3、4、5或6；每个Ra、Rb各自独立地选自H、F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；作为选择，Ra、Rb与其相连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、-CH2CH2OCH3、作为选择，任选一个Ra、R4与其相连接的原子一起形成条件是1):R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，b选自1、2或3，至少有1个Ra不为H；或2)通式(I)所示的化合物不为本专利技术涉及通式(I)所示的化合物包括但不限于如下化合物之一：本专利技术提供一种药物组合物，所述的药物组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式 (I) 所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：

【技术特征摘要】
2016.05.30 CN 20161037816321.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：(I)其中：R1各自独立的选自F、Cl、Br、CF3、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；a选自0、1、2、3、4或5；R2选自C1-4烷基或-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br或CF3的取代基所取代；n选自0、1或2；R3选自、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CF2CF2CF3或环丙烷基；b选自1、2、3、4、5或6；每个Ra、Rb各自独立地选自H、F、Cl、Br、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环或3至8元杂环，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；作为选择，Ra、Rb与其相连接的原子一起形成C3-8碳环或3至8元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；R4选自C1-6烷基、-(CH2)m-C3-8碳环或-(CH2)m-3至8元杂环、-(CH2)m-OC3-8碳环或-(CH2)m-O-3至8元杂环，所述的烷基、碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、氨基、C1-4烷基、-C1-4烷氧基、C2-6炔基或-NHC1-4烷基的取代基所取代；m选自0、1或2；作为选择，任选一个Ra、R4与其相连接的原子一起形成3至8元的含氧杂环，所述含氧杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述含氧杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；条件是1):R4选自C1-4烷基、-CH2CH2Br或-CH2CH2F，b选自1、2或3，至少有1个Ra不为H；或2)通式(I)所示的化合物不为、或。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，其中：每个Ra、Rb各自独立地选自H、F、Cl、Br、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱关鹏，魏用刚，卢泳华，黄清平，廖鹏飞，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51