一类4,5-二取代咪唑衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种通式I所示的4,5-二取代咪唑类化合物、或其药学上可接受的盐、包含其的药物组合物及其制备方法和用途，该类化合物可作为黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)抑制剂，用于治疗由尿酸结晶在关节处的沉积导致的痛风及其并发症。

4,5- two substituted imidazole derivative, preparation method and application thereof

The invention relates to a formula I 4,5- two substituted imidazole compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions containing the same and preparation method and application thereof, the compound can be used as the xanthine oxidase (Xanthine oxidase, XO) inhibitor for the treatment of gout and its complications resulted in the deposition of joints the crystallization of uric acid.

【技术实现步骤摘要】
一类4,5-二取代咪唑衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及4,5-二取代咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途，该类化合物可作为黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase,XO)抑制剂，用于治疗由尿酸结晶在关节处的沉积导致的痛风及其并发症。本专利技术还涉及所述化合物、其药学上可接受的盐及包含其的药物组合物，以及所述化合物在制备XO抑制剂中的用途，和制备用于治疗痛风及其并发症等相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
痛风症(Gout)是仅次于糖尿病之后的第二大代谢疾病，是由体内嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成过多，尿酸盐的结晶在体内沉积引起组织损伤的临床综合征，主要表现为反复发作性关节红、肿、热、痛与功能障碍，甚至会导致关节畸形、肾石病及尿酸性肾病。流行病学资料显示，随着人们生活水平的提高和生活节奏的加快，痛风的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势。目前我国痛风的发病率已高于世界平均水平，这种疾病己被联合国列为21世纪二十大顽症之一。痛风可以导致诸多并发症，欧美地区以合并缺血性心脏病最多，其次是脑血管疾病、尿毒症、恶性肿瘤等。但在亚洲地区，日本却以尿毒症为首，其次才是缺血性心脏病、恶性肿瘤及脑血管疾病。无论是何种并发症，这些研究统计数据都值得我们重视。因此开发高效的抗痛风药物具有很重要的研究价值和现实意义。截至目前，只有两种黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)被FDA批准作为抗通风药物。其中之一为由GlaxoSmithkine公司于1967年上市的别嘌呤醇，其IC50值为4.2μM。别嘌呤醇是次黄嘌呤的类似物，是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂，主要用于肾功能不全的病人。虽然己经使用了半个世纪，但其具有如发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞及血小板减少，甚而有肝功能损害等无法忽视的不良反应。研究发现别嘌呤醇的代谢产物奥昔嘌呤也具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性，但别嘌呤醇的毒副作用也是由于其代谢产物奥西嘌呤所致。由于此类药物可以从根本上减少尿酸的生成，起到治疗痛风的作用，因此人们很重视这类药物的开发。随着对黄嘌呤氧化酶靶点研究的深入，以及计算机辅助分析的不断开发，人们将黄嘌呤氧化酶的晶体结构完全解析，这为研究此类药物奠定了必要的基础。帝人(Teijin)公司于2009年开发上市的非布索坦(Febuxostat,TMX-67,TEI-6720)是一种新结构的XOI，具有极好的治疗痛风效果。但其引起肝功能异常、头痛等副作用是无法被忽视的，因此研究开发新型低毒高效的非嘌呤类XOI具有重要的现实意义。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术人进行了广泛而深入的研究，最终完成了本专利技术。本专利技术的一个目的是提供一种4,5-二取代咪唑类化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术另一方面的目的是提供本专利技术所述的4,5-二取代咪唑类化合物的制备方法。本专利技术又一方面的目的是提供一种药物组合物，其包含本专利技术所述的4,5-二取代咪唑类化合物或其药学上可接受的盐。所述药物组合物用于制备抑制XO活性的药物(XO抑制剂)，用于制备治疗高尿酸血症、痛风，尤其是由尿酸结晶在关节处的沉积导致的痛风及其并发症的药物。本专利技术又一方面的目的是提供本专利技术所述的4,5-二取代咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，或者包含其的药物组合物在制备用于抑制XO活性的药物中的用途，在制备治疗高尿酸血症，痛风，尤其是由尿酸结晶在关节处的沉积导致的痛风及其并发症的药物中的用途。本专利技术又一方面的目的是提供抑制XO活性的方法，治疗高尿酸血症、痛风，尤其是由尿酸结晶在关节处的沉积导致的痛风及其并发症的方法，所述方法包括给具有需要的对象服用有效量的上述化合物和/或其药学上可接受的盐，或者服用包含上述化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下的技术方案：本专利技术一方面提供一种4,5-二取代咪唑类化合物、或药学上可接受的盐，其具有如下通式I所示的结构：在通式I中，R1选自羟基和-NR6R7；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、腈基(-CN)、硝基(-NO2)、羟基、氨基(-NH2)、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的3至7元非芳香性碳环或杂环基、取代或未取代的5至7元杂芳基和取代或未取代的C6-C10芳基，其中，所述取代基可以各自独立地选自卤素、腈基(-CN)、硝基(-NO2)、羟基、氨基(-NH2)、C1-C6直链或支链烷基以及C1-C6直链或支链烷氧基；优选地，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、羟基、氨基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烷基或者取代或未取代的含有1-2个N原子的4元至7元非芳香性杂环基；其中，所述取代基为C1-C4直链或支链烷基；进一步优选地，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、C1-C6直链或支链烷氧基或者取代或未取代的环上含有1个N原子的5元至6元饱和杂环基；其中，所述取代基为甲基或乙基；最优选地，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、甲氧基、异丁氧基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基；或者R2与R3彼此相邻并与其相连接的苯环上的碳共同形成3至7元非芳香性碳环或杂环，优选形成环上含有一个氮原子的3至7元非芳香性杂环，优选地，R2与R3相互连接并与其相邻的苯环共同形成吲哚(苯并吡咯)基；R4和R5各自独立地选自氢和C1-C6直链或支链烷基；优选地，R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4直链或支链烷基；最优选地，R4和R5各自独立地选自氢、甲基或者丙基，R6和R7各自独立地选自氢、氨基、C3至C7环烷基、羟基和C1-C6直链或支链烷基，优选各自独立地选自氢、氨基、C3至C5环烷基、羟基、C1-C4直链或支链烷基。优选地，所述4,5-二取代咪唑类化合物具有如下通式之一所示的结构：其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义与通式I中相同。在本专利技术中，除非另有具体说明外，对于取代基的含义做出如下定义：所述卤素原子指的是F、Cl、Br或I。所述C1-C6直链或支链烷基指的是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其具体的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等；术语“C1-C4直链或支链烷基”具有类似的含义。所述C1-C6直链或支链烷氧基指的是具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，其具体的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基等，术语“C1-C4直链或支链烷氧基”具有类似的含义。所述C3-C7环烷基指的是环上具有3至7个碳原子的脂肪族碳环基，其具体的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。所述C6-C10芳基指的是环上具有6至1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I所示的4,5‑二取代咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的4,5-二取代咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，在通式I中，R1选自羟基和-NR6R7；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、腈基(-CN)、硝基(-NO2)、羟基、氨基(-NH2)、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的3至7元非芳香性碳环或杂环基、取代或未取代的5至7元杂芳基和取代或未取代的C6-C10芳基，其中，所述取代基可以各自独立地选自卤素、腈基(-CN)、硝基(-NO2)、羟基、氨基(-NH2)、C1-C6直链或支链烷基以及C1-C6直链或支链烷氧基；优选地，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、羟基、氨基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烷基或者取代或未取代的含有1-2个N原子的4元至7元非芳香性杂环基；其中，所述取代基为C1-C4直链或支链烷基；进一步优选地，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、C1-C6直链或支链烷氧基或者取代或未取代的环上含有1个N原子的5元至6元饱和杂环基；其中，所述取代基为甲基或乙基；最优选地，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、甲氧基、异丁氧基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基；或者R2与R3彼此相邻并与其相连接的苯环上的碳共同形成3至7元非芳香性碳环或杂环，优选形成环上含有一个氮原子的3至7元非芳香性杂环，优选地，R2与R3相互连接并与其相邻的苯环共同形成吲哚基；R4和R5各自独立地选自氢和C1-C6直链或支链烷基；优选地，R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4直链或支链烷基；最优选地，R4和R5各自独立地选自氢、甲基或者丙基，R6和R7各自独立地选自氢、氨基、C3至C7环烷基、羟基和C1-C6直链或支链烷基，优选各自独立地选自氢、氨基、C3至C5环烷基、羟基、C1-C4直链或支链烷基。2.根据权利要求1所述的4,5-二取代咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述4,5-二取代咪唑类化合物具有如下通式之一所示的结构：其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义与权利要求1中的定义相同。3.根据权利要求1所述的4,5-二取代咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述4,5-二取代咪唑类化合物选自下述化合物：4.一种制备根据权利要求1至3中任一项所述的4,5-二取代咪唑类化合物的方法，其中，所述方法为以下反应路线之一：反应路线一：其中，R8为C1-C6烷基、苄基或对甲氧基苄基、苯基或六氟苯基；R1为-NR6R7，以及R4为C1-C6直链或支链烷基，R2、R3、R5、R6、R7的定义与权利要求1中的定义相同，步骤a)：在溶剂中以咪唑4,5-二羧酸为原料与氯代试剂经过酰氯化反应得到化合物II；步骤b)：在溶剂中化合物II与R8-OH经过酯化反应得到化合物III；步...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙亚秋，许忠良，王贺瑶，蔡萌心，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31