【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学医药，具体涉及一类2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
1、细胞周期是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束的整个过程。细胞周期包括四个生长阶段，即有丝分裂后的蛋白质与rna等大量合成的g1期，dna合成复制的s期，有丝分裂前的准备阶段g2期，以及细胞进行有丝分裂的m期。
2、在细胞进入m期之前需要完成dna的复制，由于受到各种内源性和外源性因素的干扰，dna经常会发生突变或损伤，这些异常的dna必须完成修复才能进入细胞周期的下一阶段，否则会引起有丝分裂灾难，造成细胞死亡。细胞周期检查点(cell cycle checkpoint)可以暂停细胞周期，让细胞完成异常dna修复后再进入m期。
3、细胞周期检查点是细胞周期中的一套保证dna复制和染色体分配质量的复杂调控系统，其核心成分是周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinases,cdks)与周期蛋白(cyclins)结合形成的cdks/cyclins复合物。当细胞周期进程中出现异常事件，如dna损伤或dna复制受阻时，该调控系统就被激活，及时暂停细胞周期，待细胞修复或排除故障后，细胞周期恢复运行。在细胞周期的整个过程中有多个细胞周期检查点，位于g1末期的g1/s检查点和g2期的g2/m检查点是两个主要的细胞周期检查点。g1/s检查点通过检验细胞内外的状态来决定是否进入细胞周期，从而决定细胞是否进入s期进行dna合成；g2/m检查点检验细胞合成dna后是否有dna损伤
4、wee1蛋白激酶属于核内的丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶家族，是cdc2活性的关键抑制性调节剂，可使cdc2上的tyr15位点磷酸化，抑制cdc2/cyclinb复合物的激活，阻滞细胞进入m期直至损伤dna完成修复，可以保证dna在没有损伤的情况下进入有丝分裂，而wee1的丧失或失活可以导致细胞过早进入有丝分裂，引起有丝分裂失败和细胞死亡。
5、正常细胞利用g1/s检查点在g1期就可以完成dna的修复，而近50％的癌变细胞存在抑癌基因p53突变，导致出现g1/s检查点功能缺陷，更多地依赖g2/m检查点完成dna修复，癌细胞可以通过g2/m检查点逃过dna损伤剂和放射的治疗。在很多种癌变细胞中weel激酶高表达，抑制weel活性可以导致g2/m检查点功能缺陷，使肿瘤细胞直接跳过g2期的dna修复，提前进入有丝分裂，致使肿瘤细胞死亡，达到治疗癌症的目的。
6、综上，抑制wee1活性可以选择性促使g1/s检查点功能缺陷的癌细胞死亡，靶向抑制wee1用于癌症的治疗极具潜力。
7、目前astrazeneca的weel抑制剂azd1775已进入临床期，有超过30项的临床实验正在开发并已显示出良好的治疗效果，与之相关的专利主要有us20070254892、wo2007126122、ep2213673、w02008133866、w02011034743等。abbott和abbvie对weel抑制剂也展开过研究，相关专利主要有us2012220572、w02013126656、w02013012681、w02013059485、w02013013031、w02013126656等。almac公司关于wee1抑制剂的专利包括w02014167347、wo2015019037、wo2015092431。
8、wo2008133866公开了化合物azd1775，结构如下:
9、
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题为：现有的wee1小分子抑制剂依然在活性、安全性或药代动力学性质方面存在一个或多个缺陷，需要发展新一代结构新颖、低毒、高效、药代动力学性质优异的wee1小分子抑制剂。
2、本专利技术解决上述技术问题的技术方案为：提供了一类2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1h)-酮衍生物。该衍生物的结构通式如下式ⅰ所示：
3、其中，r1为
4、中的至少一种；r2为中至少一种；r3和r4独立的选自h、中的至少一种；r5和r6独立的选自h、中的至少一种；n＝0,1,2或3。
5、优选的，n＝0时，所述衍生物的结构通式如式ⅱ所示：
6、所述r7为
7、优选的，n＝1时，所述衍生物的结构通式如式ⅲ所示：
8、r8为
9、更优选的，上述2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1h)-酮衍生物的具体结构为下述任意一种：
10、
11、
12、本专利技术还提供了一种药物组合物，包括2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1h)-酮衍生物，和/或所述衍生物在药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物。
13、其中，上述药物组合物中，还包括药学上可接受的辅料。
14、本专利技术还提供了一种上述2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1h)-酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
15、a、中间体1-a的制备
16、向2-甲基巯基-4-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯的n，n-二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠，再加入邻氯苯异氰酸酯，室温下反应4小时，加入氯化钠溶液，待混合液不再产生气泡后，加入水，采用乙酸乙酯萃取，分液得到的水相再次采用乙酸乙酯萃取，收集水相，调节ph至4-5，析出固体，抽滤、干燥，得1-a；
17、b、中间体1-b的制备
18、向1-a中依次加入的三氯氧磷和n，n-二异丙基乙胺，反应2小时，反应液升温至90℃，真空浓缩除去大部分三氯氧磷和n，n-二异丙基乙胺，加入冰水和碳酸氢钠溶液，随后采用乙酸乙酯萃取，得到固体，依次使用水和乙醚洗涤，干燥得1-b；
19、c、中间体1-c的制备
20、向1-b的乙腈溶液中加入3-氨基-1-丙醇，室温反应2小时，减压浓缩除去乙腈，加入乙醚充分搅拌，抽滤收集固体，干燥获得中间体1-c；
21、d、中间体1-d的制备
22、向1-c中加入三氯氧磷，反应4小时，真空浓缩除去三氯氧磷，加入冰水和碳酸氢钠溶液，调节ph值，加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析获得中间体1-d；
23、e、中间体1-e的制备
24、向1-d的二氯甲烷溶液中分批加入间氯过氧苯甲酸，反应3小时，加入碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液，萃取分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩获得灰黄色固体，加入乙醚分散固体，剧烈搅拌，抽滤得到固体，干燥，得到中间体1-e；
25、f、2,3-二本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮衍生物，其特征在于，该衍生物的结构通式如下式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮衍生物，其特征在于：n＝0时，所述衍生物的结构通式如式Ⅱ所示：
3.根据权利要求1所述的2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮衍生物，其特征在于：n＝1时，所述衍生物的结构通式如式Ⅲ所示：
4.根据权利要求1所述的2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮衍生物，其特征在于：具体结构式为下述任意一种：
5.一种药物组合物，包括权利要求1-4任一项所述的2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮衍生物，和/或所述衍生物在药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的辅料。
7.权利要求1-4任一项所述的2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的药物为预防或治疗肿瘤疾病的药物。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的药物为Weel抑制剂。
...【技术特征摘要】
1.一类2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1h)-酮衍生物，其特征在于，该衍生物的结构通式如下式ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1h)-酮衍生物，其特征在于：n＝0时，所述衍生物的结构通式如式ⅱ所示：
3.根据权利要求1所述的2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1h)-酮衍生物，其特征在于：n＝1时，所述衍生物的结构通式如式ⅲ所示：
4.根据权利要求1所述的2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1h)-酮衍生物，其特征在于：具体结构式为下述任意一种：
5.一种药物组合物，包括权利要求1-4任一项所述的2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1h)-酮衍生物，...
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