一种茚满酮中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种茚满酮中间体的制备方法，属于医药化工领域。所述方法可包括：2‑氰基溴苄或2‑氰基氯苄与丙二酸二甲酯在有机溶剂中经缩合反应，水解，脱羧，得到2‑氰基苯丙酸；再将得到2‑氰基苯丙酸与三氯化铝和助化剂反应得到4‑氰基‑1‑茚满酮。本发明专利技术无需使用剧毒的氰化试剂，具有产物纯度高，安全性好，收率高，操作简单等优点。本发明专利技术提供的方法能够有效制备茚满酮中间体，为进一步制备奥扎莫德提供有利条件。

A preparation method of ninhydrin intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种茚满酮中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，具体地涉及一种茚满酮中间体的制备方法。
技术介绍
奥扎莫德(Ozanimod)，CAS号：1306760-87-01，一种新型口服、选择性鞘氨醇1磷酸受体(S1P1R)调节剂，开发用于自身免疫性疾病的治疗。目前，该药物的多发性硬化症(MS)项目已经完成Ⅲ期临床试验。奥扎莫德的化学结构式如下所示：化合物4-氰基-1-茚满酮是制备奥扎莫德的重要中间体。现有技术中，制备中间体4-氰基-1-茚满酮的方法存在如下问题：1、使用剧毒的氰化试剂，其毒性对人体是致命的；2、使用不易得的起始原料4-溴-1-茚满酮，物料成本高。这些限制了大规模生产的可能，不利于进一步生产开发。
技术实现思路
术语定义术语“约”在本专利技术中是指在所述数值的±10％以内。本专利技术中，当原料剩余量低于投料量的0.5％时视为反应完全或反应完毕。本专利技术中，室温为15℃-35℃或者20℃-30℃或者25℃-28℃。r>本专利技术中，当本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮；其中，所述的助化剂选自氯化钠、氯化镁或氯化铁。/n

【技术特征摘要】
20180625 CN 20181066172341.一种中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮；其中，所述的助化剂选自氯化钠、氯化镁或氯化铁。


2.一种中间体2-氰基苯丙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在105℃～150℃条件下反应，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；其中，所述的有机溶剂选自二甲苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正丁醇、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮或其组合；每一克2-(2-氰苄基)丙二酸，所述有机溶剂的用量为5mL～50mL。


3.一种中间体2-(2-氰苄基)丙二酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下，在0℃～60℃反应经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；其中，所述的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或其组合；所述的有机溶剂选自C1-C8的醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯中的至少之一。


4.权利要求1所述的制备方法，还包括以下步骤：
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在105℃～150℃条件下反应，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；其中，步骤(3)中所述的有机溶剂选自二甲苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正丁醇、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮或其组合，每一克2-(2-氰苄基)丙二酸，步骤(3)中所述有机溶剂的用量为5mL...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏伟，许国彬，孙国栋，王仲清，胡燕青，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44