一种茚满酮中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种茚满酮中间体的制备方法，属于医药化工领域。所述方法可包括：2‑氰基溴苄或2‑氰基氯苄与丙二酸二甲酯在有机溶剂中经缩合反应，水解，脱羧，得到2‑氰基苯丙酸；再将得到2‑氰基苯丙酸与三氯化铝和助化剂反应得到4‑氰基‑1‑茚满酮。本发明专利技术无需使用剧毒的氰化试剂，具有产物纯度高，安全性好，收率高，操作简单等优点。本发明专利技术提供的方法能够有效制备茚满酮中间体，为进一步制备奥扎莫德提供有利条件。

A preparation method of ninhydrin intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种茚满酮中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，具体地涉及一种茚满酮中间体的制备方法。
技术介绍
奥扎莫德(Ozanimod)，CAS号：1306760-87-01，一种新型口服、选择性鞘氨醇1磷酸受体(S1P1R)调节剂，开发用于自身免疫性疾病的治疗。目前，该药物的多发性硬化症(MS)项目已经完成Ⅲ期临床试验。奥扎莫德的化学结构式如下所示：化合物4-氰基-1-茚满酮是制备奥扎莫德的重要中间体。现有技术中，制备中间体4-氰基-1-茚满酮的方法存在如下问题：1、使用剧毒的氰化试剂，其毒性对人体是致命的；2、使用不易得的起始原料4-溴-1-茚满酮，物料成本高。这些限制了大规模生产的可能，不利于进一步生产开发。
技术实现思路
术语定义术语“约”在本专利技术中是指在所述数值的±10％以内。本专利技术中，当原料剩余量低于投料量的0.5％时视为反应完全或反应完毕。本专利技术中，室温为15℃-35℃或者20℃-30℃或者25℃-28℃。本专利技术中，当反应的主要原料属于量低于投料量的1％或0.5％或0.1％时，视为反应完全或反应完毕。专利技术详述本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题。为此，本专利技术旨在通过改进合成方法以达到更安全更简单的得到奥扎莫德中间体。本专利技术提供的方法，不需要使用剧毒的氰化试剂，安全性好，采用廉价易得的原材料，反应条件比较温和，有利于大规模生产。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种中间体2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯的制备方法，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种中间体2-(2-氰苄基)丙二酸的制备方法，包括以下步骤：(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸。在一些实施方式中，根据本专利技术的一个方面，一种中间体2-(2-氰苄基)丙二酸的制备方法，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；和/或(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种中间体2-氰基苯丙酸的制备方法，包括以下步骤中的至少之一：(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；和(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸。在一些实施方式中，根据本专利技术的一个方面，一种中间体2-氰基苯丙酸的制备方法，包括以下步骤：(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸。在一些实施方式中，根据本专利技术的一个方面，一种中间体2-氰基苯丙酸的制备方法，包括以下步骤：(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯加入有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；和(3)2-(2-氰苄基)丙二酸溶于有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸。在一些实施方式中，根据本专利技术的一个方面，一种中间体2-氰基苯丙酸的制备方法，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；和(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤中的至少之一：(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；和(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮。在一些实施方式中，根据本专利技术的一个方面，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮。在一些实施方式中，根据本专利技术的一个方面，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；和(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮。在一些实施方式中，根据本专利技术的一个方面，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；和(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸。在一些实施方式中，根据本专利技术的一个方面，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；和(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮。在一些实施方式中，根据本专利技术的一个方面，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，在碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮；其中，所述的助化剂选自氯化钠、氯化镁或氯化铁。/n

【技术特征摘要】
20180625 CN 20181066172341.一种中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮；其中，所述的助化剂选自氯化钠、氯化镁或氯化铁。


2.一种中间体2-氰基苯丙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在105℃～150℃条件下反应，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；其中，所述的有机溶剂选自二甲苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正丁醇、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮或其组合；每一克2-(2-氰苄基)丙二酸，所述有机溶剂的用量为5mL～50mL。


3.一种中间体2-(2-氰苄基)丙二酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下，在0℃～60℃反应经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；其中，所述的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或其组合；所述的有机溶剂选自C1-C8的醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯中的至少之一。


4.权利要求1所述的制备方法，还包括以下步骤：
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在105℃～150℃条件下反应，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；其中，步骤(3)中所述的有机溶剂选自二甲苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正丁醇、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮或其组合，每一克2-(2-氰苄基)丙二酸，步骤(3)中所述有机溶剂的用量为5mL...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏伟，许国彬，孙国栋，王仲清，胡燕青，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44