一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法技术

技术编号:22969008 阅读:30 留言:0更新日期:2019-12-31 21:20
本发明专利技术涉及一种制备磷酸二甲啡烷及其中间体的方法,属于医药化工领域。本发明专利技术提供了磷酸二甲啡烷中间体2‑(4‑甲基苯基)‑N‑[(环己烯‑1‑基)乙基]乙酰胺的合成方法,是2‑(1‑环己烯基)乙胺和对甲基苯乙酸发生反应制得;本发明专利技术还提供了磷酸二甲啡烷另一中间体1‑(4‑甲基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉的合成方法,是通过还原1‑(4‑甲基苄基)‑3,4,5,6,7,8六氢异喹啉制得;本发明专利技术同时提供了以(9α,13α,14α)‑3‑甲基吗啡喃‑17‑甲醛为原料制备磷酸二甲啡烷的制备方法;最后本发明专利技术还提供了通过以上中间体制备磷酸二甲啡烷的全合成方法。上述反应,条件温和,没有使用危险试剂,利用了常见的成盐反应、重结晶获得高纯度磷酸二甲啡烷,而且后处理简单,适合工业化放大生产。

A preparation method of dimethyl enkephalane phosphate and its intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工领域,更具体地涉及一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法。
技术介绍
磷酸二甲啡烷(Dimemorfanphosphate)是由日本Astellas制药股份有限公司上市的非成瘾性中枢镇咳药。化学名为(9α,13α,14α)-3,17-二甲基吗啡喃磷酸盐,结构式如下:在日本上市的工艺是以5,6,7,8-四氢异喹啉为起始物料,先与溴甲烷反应生成季铵盐,然后经过格氏反应、硼氢化钠还原双键、手性拆分,最后经Grewe环合反应制备得到磷酸二甲啡烷。对该路线进行重复后发现存在以下缺点:1)起始物料5,6,7,8-四氢异喹啉不易获得,国内没有供应商,进口价格高。2)路线中使用到毒性较大的溴甲烷,且溴甲烷常温下为气体,不利于放大生产。3)路线中的季铵盐极易吸潮,难以充分干燥,水分会严重影响下一步格氏反应。4)格氏反应条件苛刻,需要无水无氧,不适合工业化生产,且格氏反应和硼氢化钠还原反应后处理操作复杂,需要繁琐的过滤、萃取、酸洗、碱洗操作,两步反应收率也较低,约为35%。5)最后一步环合反应需要高温反应(130℃-150℃),反应时间长达70h,导致反应产物颜色呈黑色,需要精馏操作进行纯化。专利CN103288731对上述原研路线的投料方式和后处理操作进行了改进,但仍未从本质上解决上述问题。专利CN102241630记载以(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐为原料,经碱性游离、甲基化反应和环合反应制备磷酸二甲啡烷。该工艺反应步骤短,但起始原料不易得,文献中没有提供起始物料合成方法,环合反应需要较高温度(100-129℃),后处理需要采用高真空蒸馏装置,不适合工业化生产。OrganicPreparationsandProceduresInternational,2015,47(3),214-219报道以右美沙芬氢溴酸盐为原料,经羟胺反应、然后与氯甲酸乙酯反应,三溴化硼脱甲基、与双三氟甲烷磺酰亚胺反应,再经钯催化剂、四甲基锡反应,最后四氢铝锂还原制备磷酸二甲啡烷。该路线起始原料右美沙芬(亦为止咳药)虽已经工业化生产,但此路线用到诸多危险试剂(三溴化硼、四氢铝锂等),路线冗长,工业化生产难度大。专利CN103833635记载以右羟吗喃为原料,经酯化反应、甲基化反应、成盐反应制备得到磷酸二甲啡烷。该路线起始原料右羟吗喃为管制品,无大规模生产,导致该路线工业化生产难度大。专利CN104086486记载以2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙胺为原料,经酰胺化反应、环合反应、乙二醇保护羰基、甲基化反应,四氢铝锂还原制备磷酸二甲啡烷。该工艺反应步骤较长,起始原料不易得,四氢铝锂还原给工业化生产带来安全隐患。Chem.Pharm.Bull.2008,56(7),985-987报道以3-羟基吗喃为原料,经CbzCl保护氨基,酯化反应、甲基化反应制备磷酸二甲啡烷。该路线起始原料不易得且为管制品,工业化生产难度大。
技术实现思路
本专利技术旨在通过改进合成方法以达到更安全更简单的得到磷酸二甲啡烷及其中间体。本专利技术保护的磷酸二甲啡烷中间体2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺的合成路线,其反应体系简单,不需要后处理就可直接用于下一步反应,适合工业化放大生产;本专利技术保护的磷酸二甲啡烷中间体1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉的合成路线,其反应条件温和,后处理简单,适合工业化放大生产;本专利技术保护的由(9α,13α,14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛合成磷酸二甲啡烷的路线,其反应条件温和,没有使用危险试剂,利用常见的成盐反应、重结晶就可获得高纯度磷酸二甲啡烷。本专利技术保护的磷酸二甲啡烷全合成路线是以2-(1-环己烯基)乙胺和对甲基苯乙酸为起始物料制备磷酸二甲啡烷。与现有路线相比,该路线具有以下优点:1)两个起始物料市场易得,价格便宜;2)各步反应条件温和,没有使用到危险试剂,反应及后处理简单,适合工业化放大生产;3)对中间体(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉进行甲酰化,提高反应活性,使得Grewe环合反应可以在40℃-60℃下进行,避免采用高温反应,反应纯度高,无需采用精馏操作进行纯化,通过常见的成盐反应、重结晶就可以获得高纯度磷酸二甲啡烷。4)各步反应收率较高,路线总收率30%-40%。该方法原料易得、工艺简单、收率和产品纯度高,成本低廉,适合工艺化放大生产。本专利技术第一方面,提供制备式III所示的磷酸二甲啡烷中间体的方法,将2-(1-环己烯基)乙胺、对甲基苯乙酸和有机溶剂在一定温度条件下发生反应生成式III化合物2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺。反应式如下:在一些实施方式中,所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷和DMF中的至少一种。更优选的,所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯中的至少一种。在一些实施方式中,所述2-(1-环己烯基)乙胺与有机溶剂的质量比为1:5-1:20。更优选的,所述2-(1-环己烯基)乙胺与有机溶剂的质量比为1:8-1:15。在一些实施方式中,所述2-(1-环己烯基)乙胺与对甲基苯乙酸的摩尔比为1:0.8-1:3.0。更优选的,所述2-(1-环己烯基)乙胺与对甲基苯乙酸的摩尔比为1:1.0-1:1.5。在一些实施方式中,所述反应温度为60℃-150℃。更优选的,所述反应温度为110℃-140℃。本专利技术第二方面,提供制备式V所示的磷酸二甲啡烷中间体的方法,将1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉、还原剂和有机溶剂在一定温度条件下发生反应,还原亚胺得到式V化合物1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉。反应式如下:在一些实施方式中,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和THF中的至少一种。更优选的,所述有机溶剂选自甲醇和乙醇中的至少一种。在一些实施方式中,所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的至少一种。更优选的,所述还原剂选自硼氢化钠和硼氢化钾中的至少一种。在一些实施方式中,所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与还原剂的摩尔比为1:0.5-1:3.0。更优选的,所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与还原剂的摩尔比为1:1-1:2。在一些实施方式中,所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与有机溶剂的质量比为1:3-1:20。更优选的,所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与有机溶剂的质量比为1:5-1:10。在一些实施方式中,所述反应温度为-15℃-30℃。更优选的,所述反应温度为-5℃-10℃。本专利技术第三方面,提供一种制备磷酸二甲啡烷的方法,包括步骤:(1)(9α,13α,14α)-3-甲基吗啡喃-本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种制备如式III所示的磷酸二甲啡烷中间体的方法,包括:2-(1-环己烯基)乙胺、对甲基苯乙酸和有机溶剂在一定温度条件下发生反应生成式III化合物2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺/n

【技术特征摘要】
1.一种制备如式III所示的磷酸二甲啡烷中间体的方法,包括:2-(1-环己烯基)乙胺、对甲基苯乙酸和有机溶剂在一定温度条件下发生反应生成式III化合物2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺





2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷和DMF中的至少一种,所述2-(1-环己烯基)乙胺与有机溶剂的质量比为1:5-1:20,所述2-(1-环己烯基)乙胺与对甲基苯乙酸的摩尔比为1:0.8-1:3.0,所述反应温度为60℃-150℃。


3.一种制备如式V所示的磷酸二甲啡烷中间体的方法,包括:1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉、还原剂和有机溶剂在一定温度条件下发生反应,得到式V化合物1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉





4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和THF中的至少一种,所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的至少一种,所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与还原剂的摩尔比为1:0.5-1:3.0,所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与有机溶剂的质量比为1:3-1:20,所述反应温度为-15℃-30℃。


5.一种制备磷酸二甲啡烷的方法,包括步骤:
(1)(9α,13α,14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛、还原剂或还原剂与金属盐的组合和有机溶剂在一定温度条件下发生反应生成二甲啡烷;
(2)在步骤(1)得到的二甲啡烷中加入磷酸和有机溶剂,在一定温度条件下发生反应生成磷酸二甲啡烷





6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和THF中的至少一种。


7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述还原剂选自硼氢化钠和硼氢化钾中的至少一种,所述金属盐选自ZnCl2、MgCl2、AlCl3、CaCl2、LiCl、FeCl2、CuCl2和Zn(OAc)2中的至少一种。


8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述(9α,13α,14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛与还原剂的摩尔比为1:1.0-1:3.0。


9.根据权利要求5所述的方法,其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈磊黎利军王仲清彭辉邓忠富罗忠华黄芳芳
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司
类型:发明
国别省市:广东;44

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