【技术实现步骤摘要】
一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，更具体地涉及一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法。
技术介绍
磷酸二甲啡烷(Dimemorfanphosphate)是由日本Astellas制药股份有限公司上市的非成瘾性中枢镇咳药。化学名为(9α，13α，14α)-3，17-二甲基吗啡喃磷酸盐，结构式如下：在日本上市的工艺是以5,6,7,8-四氢异喹啉为起始物料，先与溴甲烷反应生成季铵盐，然后经过格氏反应、硼氢化钠还原双键、手性拆分，最后经Grewe环合反应制备得到磷酸二甲啡烷。对该路线进行重复后发现存在以下缺点：1)起始物料5,6,7,8-四氢异喹啉不易获得，国内没有供应商，进口价格高。2)路线中使用到毒性较大的溴甲烷，且溴甲烷常温下为气体，不利于放大生产。3)路线中的季铵盐极易吸潮，难以充分干燥，水分会严重影响下一步格氏反应。4)格氏反应条件苛刻，需要无水无氧，不适合工业化生产，且格氏反应和硼氢化钠还原反应后处理操作复杂，需要繁琐的过滤、萃取、酸洗、碱洗操作，两步反应收率也较低，约为35％...
【技术保护点】
1.一种制备如式III所示的磷酸二甲啡烷中间体的方法，包括：2-(1-环己烯基)乙胺、对甲基苯乙酸和有机溶剂在一定温度条件下发生反应生成式III化合物2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺/n
【技术特征摘要】
1.一种制备如式III所示的磷酸二甲啡烷中间体的方法，包括：2-(1-环己烯基)乙胺、对甲基苯乙酸和有机溶剂在一定温度条件下发生反应生成式III化合物2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷和DMF中的至少一种，所述2-(1-环己烯基)乙胺与有机溶剂的质量比为1:5-1:20，所述2-(1-环己烯基)乙胺与对甲基苯乙酸的摩尔比为1:0.8-1:3.0，所述反应温度为60℃-150℃。
3.一种制备如式V所示的磷酸二甲啡烷中间体的方法，包括：1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉、还原剂和有机溶剂在一定温度条件下发生反应，得到式V化合物1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和THF中的至少一种，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的至少一种，所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与还原剂的摩尔比为1：0.5-1:3.0，所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与有机溶剂的质量比为1:3-1:20，所述反应温度为-15℃-30℃。
5.一种制备磷酸二甲啡烷的方法，包括步骤：
(1)(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛、还原剂或还原剂与金属盐的组合和有机溶剂在一定温度条件下发生反应生成二甲啡烷；
(2)在步骤(1)得到的二甲啡烷中加入磷酸和有机溶剂，在一定温度条件下发生反应生成磷酸二甲啡烷
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和THF中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述还原剂选自硼氢化钠和硼氢化钾中的至少一种，所述金属盐选自ZnCl2、MgCl2、AlCl3、CaCl2、LiCl、FeCl2、CuCl2和Zn(OAc)2中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛与还原剂的摩尔比为1:1.0-1:3.0。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈磊，黎利军，王仲清，彭辉，邓忠富，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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