一种福莫特罗关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种如式I所示福莫特罗关键中间体(R)‑N‑(2‑(苄氧基)‑5‑(2‑溴‑1‑羟基乙基)苯基)甲酰胺的制备方法。利用1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙酮(II)为原料，以(3aS‑顺)‑(‑)‑3,3a,8,8a‑四氢‑2H‑茚并[1,2‑d]噁唑‑2‑异丙基硼烷(IV)为催化剂，经过不对称还原,得到高对映选择性的手性醇中间体(R)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙醇(III)，然后再经过硝基还原，甲酰化一锅法反应得到目标产物式I化合物。该方法与传统拆分方法相比，具有手性纯度高，生产周期短、操作简单、条件温和、后处理方便、收率高的优点，适宜工业化大生产。

A preparation method of key intermediate of formoterol

【技术实现步骤摘要】
一种福莫特罗关键中间体的制备方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种如式I所示福莫特罗关键中间体的制备方法。
技术介绍
(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺具有式(I)的结构：以下都称做式(I)化合物。式(I)化合物为合成富马酸福莫特罗(Formoterolfumarate)的关键中间体。富马酸福莫特罗是β2拟交感神经药，具有所有拟交感神经药的典型基本结构，为肾上腺素衍生物。其通过与气道内的β2肾上腺素受体结合，兴奋β2受体使气管平滑肌松弛，达到扩张气管的作用，从而解除喘息等症状。福莫特罗是由日本Astellas公司研制开发的一种用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物，是目前市场上治疗此类疾病常用的药物之一。目前已知的式(I)化合物的制备关键点在于手性醇中间体的合成，如何高收率高选择性的得到目标产物是评价一条合成工艺的重点，目前合成手性醇中间体的方法主要有以下三类：方法一：以消旋体为原料通过手性柱制备分离得到单一构型的目标产物。这种方法本身成本高昂，且无法本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示福莫特罗关键中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示福莫特罗关键中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：



(1)在第一有机溶剂中，在式IV化合物及硼烷二甲硫醚的存在下，式II化合物发生羰基还原反应，得到式III化合物；
(2)在第二有机溶剂中，式III化合物依次经过硝基还原反应及甲酰化反应，得到式I化合物。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式II化合物与式IV化合物与的用量比(kg：kg)为1:0.01～1:1。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式II化合物与硼烷二甲硫醚与的用量比(kg：L)为1:0.1～1:1。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述羰基还原反应的反应温度为-25～30℃。


5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯或其组合；和/或
第二有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯或其组合。


6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括步骤：
(2.1)在第二有机溶剂中，在硝基还原...

【专利技术属性】
技术研发人员：李勇刚，李函璞，马西来，池王胄，王卓，
申请(专利权)人：上海天慈中商药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31