一种福莫特罗关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种如式I所示福莫特罗关键中间体(R)‑N‑(2‑(苄氧基)‑5‑(2‑溴‑1‑羟基乙基)苯基)甲酰胺的制备方法。利用1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙酮(II)为原料，以(3aS‑顺)‑(‑)‑3,3a,8,8a‑四氢‑2H‑茚并[1,2‑d]噁唑‑2‑异丙基硼烷(IV)为催化剂，经过不对称还原,得到高对映选择性的手性醇中间体(R)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙醇(III)，然后再经过硝基还原，甲酰化一锅法反应得到目标产物式I化合物。该方法与传统拆分方法相比，具有手性纯度高，生产周期短、操作简单、条件温和、后处理方便、收率高的优点，适宜工业化大生产。

A preparation method of key intermediate of formoterol

【技术实现步骤摘要】
一种福莫特罗关键中间体的制备方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种如式I所示福莫特罗关键中间体的制备方法。
技术介绍
(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺具有式(I)的结构：以下都称做式(I)化合物。式(I)化合物为合成富马酸福莫特罗(Formoterolfumarate)的关键中间体。富马酸福莫特罗是β2拟交感神经药，具有所有拟交感神经药的典型基本结构，为肾上腺素衍生物。其通过与气道内的β2肾上腺素受体结合，兴奋β2受体使气管平滑肌松弛，达到扩张气管的作用，从而解除喘息等症状。福莫特罗是由日本Astellas公司研制开发的一种用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物，是目前市场上治疗此类疾病常用的药物之一。目前已知的式(I)化合物的制备关键点在于手性醇中间体的合成，如何高收率高选择性的得到目标产物是评价一条合成工艺的重点，目前合成手性醇中间体的方法主要有以下三类：方法一：以消旋体为原料通过手性柱制备分离得到单一构型的目标产物。这种方法本身成本高昂，且无法大规模生产，同时还有一半无效的对映异构体产生，因而仅适用于研发初期使用，不适应工业化大生产。方法二：同样以消旋体为原料，采用动力学拆分的方法得到单一构型的目标产物。(Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，2705-2717)该方法与方法一类似，虽然的成本有所降低，但是生产工艺更为复杂，同样已存在一半无效的对映异构体产生，不符合原子经济性。方法三：利用手性催化，不对称还原α-溴代酮得到目标产物(Org.ProcessRes.Dev.1998，2，96-99；。该方法可以选择性的还原得到产物，相较于前两种方法，避免了大量无效对映异构体的产生，生产成本有所降低，且可以进行工业化生产。但根据文献报道：该方法还原得到的手性醇中间体手性纯度只有97％左右，即使经过硝基还原、甲酰化反应及精制纯化也手性纯度也只有99％左右，相较于目前制药行业普遍要求，该方法不能满足目前的新标准。综上所述，本领域迫切需要开发一种具有高手性纯度并满足制药行业要求的莫特罗关键中间体的制备方法，且该方法原子经济性高工艺简单。
技术实现思路
本专利技术提供了一种高效高选择性的福莫特罗中间体(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺制备方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种如式I所示福莫特罗关键中间体(即(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺)的制备方法，所述方法包括步骤：(1)在第一有机溶剂中，在式IV化合物(即(3aS-顺)-(-)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-异丙基硼烷)及硼烷二甲硫醚(BH3Me2S)的存在下，式II化合物(即1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮)发生羰基还原反应，得到式III化合物(即(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇)；(2)在第二有机溶剂中，式III化合物依次经过硝基还原反应及甲酰化反应，得到式I化合物。在另一优选例中，步骤(1)中，式II化合物与式IV化合物与的用量比(kg：kg)为1:0.01～1:1；优选地，为1:0.01～1:0.5；更优选地，为1:0.02～1:0.2。在另一优选例中，步骤(1)中，式II化合物与硼烷二甲硫醚与的用量比(kg：L)为1:0.1-1:1；优选地，为1:0.1-1:0.5；更优选地，为1:0.2-1:0.4。在另一优选例中，步骤(1)中，所述羰基还原反应的反应温度为-25～30℃；优选地，为-10～30℃；更优选地，为-5～25℃。在另一优选例中，步骤(1)中，所述羰基还原反应的反应时间为0.1～2h；优选地，为0.5～1h。在另一优选例中，第一有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯或其组合；和/或，第二有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯或其组合。在另一优选例中，第二有机溶剂为四氢呋喃。在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一有机溶剂与式II化合物的用量比(L：kg)为1:1～15:1。在另一优选例中，步骤(2)中，第二有机溶剂与式III化合物的用量比(L：kg)为1:1～15:1。在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：(2.1)在第二有机溶剂中，在硝基还原催化剂存在下，在氢气氛围下，式III化合物经过硝基还原反应，得到含硝基被还原的化合物的混合体系；(2.2)向所述含硝基被还原的化合物的混合体系中加入甲酸及乙酸酐，进行甲酰化反应，得到式I化合物。在另一优选例中，步骤(2.1)和步骤(2.2)之间不包括从所述含硝基被还原的化合物的混合体系中分离硝基被还原的化合物的步骤。在另一优选例中，步骤(2.1)和步骤(2.2)之间仅仅包括过滤除去含硝基被还原的化合物的混合体系中的所述硝基还原催化剂的步骤。在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述硝基还原催化剂选自下组：二氧化铂、铂碳或其组合。在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述硝基还原催化剂与式III化合物的用量比(g：kg)为1:0.01～1:1；优选地，为1:0.01～1:0.5；更优选地，为1:0.025～1:0.2；最优选地，为1:0.05～1:0.1。在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述硝基还原反应具有下述一个或多个特征：反应氢气压力为0.1～2MPa；反应温度为0～50℃；和/或反应时间为3～12h。在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述硝基还原反应的反应温度为10～50℃；更优选地，为15～50℃。在另一优选例中，步骤(2.2)中，式III化合物与乙酸酐的用量比(kg：kg)为1:0.2～1:1；优选地，为1:0.2～1:0.8；更优选地，为1:0.2～1:0.6。在另一优选例中，步骤(2.2)中，式III化合物与甲酸的用量比(kg：kg)为1:0.2-1:1；优选地，为1:0.2～1:0.8；更优选地，为1:0.2～1:0.6。在另一优选例中，步骤(2.2)中，所述甲酰化反应的反应温度为0～50℃；优选地，为5～30℃；优选地，为10～25℃。在另一优选例中，步骤(2.2)中，所述甲酰化反应的反应时间为0.5～2h。在另一优选例中，步骤(1)还包括第一后处理步骤，所述的第一后处理步骤用于分离式III化合物。在另一优选例中，所述第一后处理步骤包括：淬灭(优选地，淬灭后除去溶剂)、萃取、和/或旋干有机相。在另一优选例中，步骤(2)还包括第二后处理步骤，所述第二后处理步骤用于提纯式I化合物。在另一优选例中，所述第二后处理步骤包括：除溶剂、加入甲苯打桨、过滤和/或干燥。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示福莫特罗关键中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示福莫特罗关键中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：



(1)在第一有机溶剂中，在式IV化合物及硼烷二甲硫醚的存在下，式II化合物发生羰基还原反应，得到式III化合物；
(2)在第二有机溶剂中，式III化合物依次经过硝基还原反应及甲酰化反应，得到式I化合物。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式II化合物与式IV化合物与的用量比(kg：kg)为1:0.01～1:1。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式II化合物与硼烷二甲硫醚与的用量比(kg：L)为1:0.1～1:1。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述羰基还原反应的反应温度为-25～30℃。


5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯或其组合；和/或
第二有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯或其组合。


6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括步骤：
(2.1)在第二有机溶剂中，在硝基还原...

【专利技术属性】
技术研发人员：李勇刚，李函璞，马西来，池王胄，王卓，
申请(专利权)人：上海天慈中商药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31