一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法技术

本发明专利技术涉及一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法。具体的，本发明专利技术提供了一种精制方法，其包括步骤(a)用酸度调节剂将式2化合物的水溶液的Ph调节至Ph＝2

【技术实现步骤摘要】
一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法。

技术介绍

[0002]溴芬酸钠是一种具有抗炎镇痛作用的药物，其化学名为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠。最早由Wyeth-Ayers公司开发的一种非甾体抗炎药，目前临床上主要作为一种具有消炎作用的滴眼液而广泛使用，作用于外眼部以及前眼部炎症的治疗，主要使用的为溴芬酸钠的倍半水合物。
[0003]溴芬酸钠倍半水合物其结构如下(3)所示：
[0004][0005]综上所述，本领域迫切需要开发一种产率高、碱度易控、生产用时少的溴芬酸钠倍半水合物的新制备方法，且通过该方法制备的溴芬酸钠倍半水合物的碱度稳定、纯度高、单杂少。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的就是提供一种产率高、碱度易控、生产用时少的溴芬酸钠倍半水合物的新制备方法，且通过该方法制备的溴芬酸钠倍半水合物的碱度稳定、纯度高、单杂少。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法，所述精制方法包括步骤：
[0008][0009](a)用酸度调节剂将式2化合物的水溶液(即溴芬酸钠的水溶液)的Ph调节至Ph＝2-3，从而得到经调节的水溶液；
[0010](b)用第一溶剂萃取步骤(a)得到的经调解的水溶液并分液，从而得到有机相；和
[0011](c)用碱度调节剂对步骤(b)得到的有机相的Ph进行调节，从而使所述的有机相中析出固体，收集析出的固体，该固体即溴芬酸钠倍半水合物；
[0012]其中，所述碱度调节剂为氢氧化钠、碳酸钠和/或碳酸氢钠的水溶液。
[0013]在另一优选例中，所述碱度调节剂为氢氧化钠的水溶液。
[0014]在另一优选例中，步骤(b)中，第一溶剂和式2化合物的水溶液的体积比为(0.4～1):1；较佳地，为(0.6～0.8):1。
[0015]在另一优选例中，步骤(a)中，所述酸度调节剂选自下组：甲酸、乙酸、盐酸(较佳地，浓盐酸)，或其组合；较佳地，所述酸度调节剂为盐酸。
[0016]在另一优选例中，步骤(b)中，所述第一溶剂选自下组：乙酸乙酯、二氯甲烷、正丁醇、二甲基四氢呋喃，或其组合；较佳地，选自下组：乙酸乙酯、正丁醇，或其组合物；更佳地，为正丁醇。
[0017]在另一优选例中，步骤(c)中，有机相的Ph被调节至Ph＝7.9～9.0；较佳地，至Ph＝7.9～8.5；更佳地，至Ph＝7.9～8.2；最佳地，至Ph＝8.0～8.1。
[0018]在另一优选例中，步骤(c)中，所述碱度调节剂为10～50wt％的氢氧化钠水溶液；更佳地，为20～40wt％的氢氧化钠水溶液。
[0019]在另一优选例中，还包括步骤：(d)干燥步骤(c)中收集的固体。
[0020]在另一优选例中，步骤(d)中，所述干燥的方式为鼓风干燥。
[0021]在另一优选例中，步骤(d)中，所述干燥的干燥温度为30～60℃；较佳地，为45-55℃。
[0022]在另一优选例中，所述式2化合物的水溶液中，式2化合物的浓度0.2～1.0mol/L；较佳地，为0.4～0.8mol/L；更佳地，为0.5～0.7mol/L；最佳地，为0.5～0.6mol/L。
[0023]在另一优选例中，所述式2化合物的水溶液通过下述方法制备：将式2化合物的粗品溶解于水中，从而得到式2化合物的水溶液。
[0024]在另一优选例中，式2化合物的粗品含有式2化合物的水合物(所述水合物包括倍半水合物，和任选的其他水合物)。
[0025]在另一优选例中，式2化合物的粗品含式2化合物的倍半水合物(即式3化合物)
[0026][0027]在另一优选例中，式2化合物的粗品的纯度＞50％；较佳地，70～99％。
[0028]在另一优选例中，所述式2化合物的水溶液通过下述方法制备：
[0029][0030](1)提供式1化合物于第二溶剂中的混合物；
[0031](2)向步骤(1)的混合物中加入碱溶液，使式1化合物经反应形成式2化合物，从而得到含式2化合物的反应体系；
[0032]其中，所述碱溶液为氢氧化钠水溶液；
[0033](3)通过步骤(3a)或步骤(3b)获得式2化合物的水溶液；其中，
[0034]步骤(3a)包括步骤：(i)从步骤(2)得到的反应体系中分离得到式2化合物的粗品；和(ii)将得到式2化合物的粗品溶解于水中，从而得到式2化合物的水溶液；
[0035]步骤(3b)包括步骤：(i)向步骤(2)得到的反应体系中加入水，使反应体系溶清；和(ii)静置分层，除去上层清液，从而得到式2化合物的水溶液。
[0036]在另一优选例中，步骤(1)中，所述第二溶剂选自下组：甲苯、乙醇，或其组合。
[0037]在本专利技术的第二方面，提供了一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，包括步骤：
[0038][0039](1)提供式1化合物于第二溶剂中的混合物；
[0040](2)向步骤(1)的混合物中加入碱溶液，使式1化合物反应形成式2化合物，从而得到包括式2化合物的反应体系；
[0041]其中，所述碱溶液为氢氧化钠水溶液；
[0042](3)通过步骤(3a)或步骤(3b)获得式2化合物的水溶液；其中，
[0043]步骤(3a)包括步骤：(i)从步骤(2)得到的反应体系中分离得到式2化合物的粗品；和(ii)将得到式2化合物的粗品溶解于水中，从而得到式2化合物的水溶液；
[0044]步骤(3b)包括步骤：(i)向步骤(2)得到的反应体系中加入水，使反应体系溶清；和(ii)静置分层，除去上层清液，从而得到式2化合物的水溶液；和(4)通过如第一方面所述的方法对所述式2化合物的水溶液进行处理，从而得到溴芬酸钠倍半水合物。
[0045]在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱溶液为30～70wt％的氢氧化钠水溶液；较佳地，50～70wt％的氢氧化钠水溶液。
[0046]在另一优选例中，步骤(1)中，所述第二溶剂选自下组：甲苯、乙醇，或其组合。
[0047]在另一优选例中，步骤(1)中，所述第二溶剂为甲苯和乙醇的混合溶剂；较佳地，为甲苯与乙醇以体积比(3～4):1混合形成的混合物溶剂。
[0048]在另一优选例中，步骤(2)中，碱溶液的用量为式1化合物与碱溶液的质量体积比(g:ml)为(4～16):1；较佳地，(6～10):1。
[0049]在另一优选例中，步骤(3a)的步骤(i)中，分离的方法为过滤分离。
[0050]在另一优选例中，步骤(3a)的步骤(i)中，分离方法为：将反应体系冷却至0～10℃后并保温1～5小时(较佳地，2-3小时)，通过过滤获得式2化合物的粗品。
[0051]在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
[0052](2.1)将步骤(1)将步骤(1)的混合物加热本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种溴芬酸钠倍半水合物的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括步骤：(a)用酸度调节剂将式2化合物的水溶液的Ph调节至Ph＝2-3，从而得到经调节的水溶液；(b)用第一溶剂萃取步骤(a)得到的经调解的水溶液并分液，从而得到有机相；和(c)用碱度调节剂对步骤(b)得到的有机相的Ph进行调节，从而使所述的有机相中析出固体，收集析出的固体，该固体即溴芬酸钠倍半水合物；其中，所述碱度调节剂为氢氧化钠、碳酸钠和/或碳酸氢钠的水溶液。2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(a)中，所述酸度调节剂选自下组：甲酸、乙酸、盐酸(较佳地，浓盐酸)，或其组合。3.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(b)中，所述第一溶剂选自下组：乙酸乙酯、二氯甲烷、正丁醇、二甲基四氢呋喃，或其组合；较佳地，选自下组：乙酸乙酯、正丁醇，或其组合物；更佳地，为正丁醇。4.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(c)中，有机相的Ph被调节至Ph＝7.9～9.0；较佳地，至Ph＝7.9～8.5；更佳地，至Ph＝7.9～8.2；最佳地，至Ph＝8.0～8.1。5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(c)中，所述碱度调节剂为10～50wt％的氢氧化钠水溶液；更佳地，为20～40wt％的氢氧化钠水溶液。6.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述式2化合物的水溶液中，式2化合物的浓度0.2～1.0mol/L；较佳地，为0.4～0.8mol/L；更佳地，为0.5～0.7mol/L；最佳地，为0.5～0.6mol/L。7.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述式2化合物的水溶液通过下述方法制备：将式2化合物的粗品溶解于水中，从而得到式2化合物的水溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：池王胄，李勇刚，王卓，丁正杰，
申请(专利权)人：上海天慈中商药业有限公司，
类型：发明
国别省市：