一种比拉斯汀的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种比拉斯汀的制备方法。具体地，本发明专利技术由4‑羟乙基苯基叔丁酸甲酯氧化得到4‑乙醛基苯基叔丁酸甲酯，其再与式Ⅳ化合物经还原胺化反应得到4‑[2‑[1‑(2‑乙氧基乙基)苯并咪唑基]哌啶基]乙基‑苯基叔丁酸甲酯(式V)；式V化合物水解酸化得到比拉斯汀。本方法收率高，操作简单，适合工业化生产。

A preparation method of bilastine

【技术实现步骤摘要】
一种比拉斯汀的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及比拉斯汀原料药式Ⅰ化合物的制备方法。
技术介绍
比拉斯汀是由西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，是一种非镇静的长效抗组胺药，可选择性地拮抗外周H1受体，而对毒蕈碱受体无亲和力，对其他受体亲和力低。用于治疗过敏性鼻结膜炎(季节性和常年性)和荨麻疹疾病。本品安全性良好，无常用抗组胺药存在的心脏毒性和镇静作用。专利ES2151442A1、CN104402773A、孔昊等(中国医药工业杂志，2015,46(7))报道了比拉斯汀的合成方法：该方法烷基化反应需用到易燃易爆的钠氢，并且会生成季铵盐副产物。综上所述，本领域迫切需要开发一种副产物少、收率高、反应中不使用易燃易爆物质且适于工业化生产的比拉斯汀的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种副产物少、收率高、反应中不使用易燃易爆物质且适于工业化生产的比拉斯汀的制备方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种如式I所示化合物比拉斯汀的制备方法，所述制备方法包括步骤：(1)在第一溶剂中，在氧化剂的存在下，式II化合物(例如，4-羟乙基苯基叔丁酸甲酯)进行氧化反应，得到式III化合物(例如，4-乙醛基苯基叔丁酸甲酯)；(2)在第二溶剂中，在还原剂的存在下，式III化合物与式Ⅳ化合物进行还原胺化反应，得到式V化合物(例如，4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑基]哌啶基]乙基-苯基叔丁酸甲酯)；和(3)式V化合物经过水解酸化反应，得到比拉斯汀；其中，R为C1-C6烷基。在另一优选例中，步骤(1)中，所述氧化剂选自下组：次氯酸钠、二甲基亚砜(DMSO)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、吡啶三氧化硫、三氧化二铬、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、或其组合。在另一优选例中，所述氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、次氯酸钠或其组合；优选地，所述氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物及次氯酸钠的组合。在另一优选例中，步骤(1)中，所述氧化剂与式II化合物的摩尔比为(1.0～5.0)：1。在另一优选例中，步骤(1)中，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与式II化合物的摩尔比为(0.01～0.1)：1；和次氯酸钠与式II化合物的摩尔比为(1.0～3.0)：1。在另一优选例中，步骤(1)中，所述氧化反应的反应温度为0～35℃；和/或，反应时间为0.5～2小时。在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂与式II化合物的用量比(ml：g)为(2～6):1。在另一优选例中，步骤(2)中，所述还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、或其组合。在另一优选例中，所述还原剂为硼氢化钠。在另一优选例中，步骤(2)中，式Ⅳ化合物与式III化合物的摩尔比为(0.9～1.5):1。在另一优选例中，步骤(2)中，所述还原剂与式III化合物的摩尔比为(0.25～1.5):1。在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：(2.1)在第二溶剂中，式III化合物与式IV化合物进行反应，得到反应混合体系；和(2.2)向步骤(2.1)所得的反应混合体系中加入所述还原剂，进行还原反应，得到式V化合物。在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述反应的反应温度为15～30℃。在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述反应的反应时间为0.5～2小时。在另一优选例中，步骤(2.2)中，所述还原反应的反应温度为0～35℃。在另一优选例中，步骤(2.2)中，所述还原反应的反应时间为0.5～4小时。在另一优选例中，步骤(2.2)中，还向所述反应混合体系中加入碱溶液。在另一优选例中，所述碱溶液为氢氧化钠于第二溶剂的溶液、氢氧化钾于第二溶剂的溶液、氢氧化锂于第二溶剂的溶液，或其组合。在另一优选例中，所述的碱溶液中碱的浓度为5～15wt％。在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述第二溶剂与式III化合物的用量比(ml：g)为(4～8):1。在另一优选例中，步骤(2.2)中，所述碱溶液与式III化合物的用量比(ml：g)为(0.8～1.6)：1。在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水，或其组合。在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂为二氯甲烷、水，或其组合。在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水，或其组合。在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、水，或其组合。在另一优选例中，步骤(3)包括步骤：(3.1)在第三溶剂中，在碱的存在下，式V化合物经水解反应，得到含水解产物的混合体系；(3.2)除去步骤(3.1)的混合体系的中的第三溶剂，并添加酸，经酸化反应，得到比拉斯汀。在另一优选例中，步骤(3.1)的水解反应的反应温度为15～30℃，和/或反应时间为2～5小时。在另一优选例中，步骤(3.1)中，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其组合；和/或步骤(3.2)中，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、三氟乙酸或其组合。在另一优选例中，步骤(3)中，第三溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水，或其组合；优选地，所述第三溶剂为甲醇、乙醇、水，或其组合。在另一优选例中，第三溶剂与式V化合物的用量比为(ml：g)为(4～8)：1。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式专利技术人经过广泛且深入的研究开发了一种新颖的制备比拉斯汀的路线。通过将式II化合物中的羟基先氧化为醛基，再进行还原胺化反应，成功避免了现有路线需使用危险化合物且副产物较多的不足。基于此完成了本专利技术。比拉斯汀的制备方法，本专利技术提供了一种比拉斯汀的制备方法，所述方法包括步骤：(1)式Ⅱ化合物(如，4-羟乙基苯基叔丁酸甲酯)溶于第一溶剂中，加入氧化剂(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)及次氯酸钠水溶液)，氧化得到式Ⅲ化合物(如，4-乙醛基苯基叔丁酸甲酯)；(2)式Ⅲ化合物和1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑盐酸盐(式Ⅳ)溶于第二溶剂中，搅拌下反应一段时间(如1小时)，加入还原剂(例如，硼氢化钠)，还原胺化得到4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑基]哌啶基]乙基-苯基叔丁酸甲酯(式V)。(3)4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑基]哌啶基]乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示化合物比拉斯汀的制备方法，其特征在于，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物比拉斯汀的制备方法，其特征在于，



所述制备方法包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在氧化剂的存在下，式II化合物进行氧化反应，得到式III化合物；



(2)在第二溶剂中，在还原剂的存在下，式III化合物与式Ⅳ化合物进行还原胺化反应，得到式V化合物；和



(3)式V化合物经过水解酸化反应，得到比拉斯汀；



其中，R为C1-C6烷基。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化剂选自下组：次氯酸钠、二甲基亚砜、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、吡啶三氧化硫、三氧化二铬、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐，或其组合。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化剂与式II化合物的摩尔比为(1.0～5.0)：1。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷，或其组合。


5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅳ化合物与式III化合物的摩尔比为(0.9～1.5):1；和/或
所述还原剂与式III化合物的摩尔比为(0.25～1.5):1。


6.如权利要求1所述的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：李函璞，马西来，李勇刚，池王胄，沙飞，
申请(专利权)人：上海天慈中商药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31