一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供了一类异吲哚酮‑酰亚胺环‑1,3‑二酮‑2‑烯化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体地，本发明专利技术提供了一类下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar为通式(II)所示的异吲哚酮‑酰亚胺基团，L不存在，或者为二价、三价或四价连接基团；X为通式(III)所示的基团，其他各基团的定义如说明书中所述。所述的式(I)化合物为一类自噬调节剂，特别是哺乳动物ATG8同源物调节剂。

A class of isoindolinone-imide-1,3-diketone-2-ene compounds, their compositions and uses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类自噬调节剂，特别是哺乳动物ATG8同源物调节剂、其制备方法、药物组合物及用途。
技术介绍
细胞自噬是一种细胞内降解的通路，是将细胞内受损或失去功能的蛋白质以及细胞器运输至溶酶体，并进行消化和降解的过程。在生物进化中，细胞自噬是一种保守的过程，从酵母到植物细胞再到哺乳动物，都存在这样的过程。现有的研究表明，细胞自噬在维持生理功能如饥饿时提供营养、清除细胞内容物、抗原呈递等方面起着重要的作用。与细胞自噬相关的疾病包括细胞自噬相关的疾病包括肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等，以及其它相关疾病包括心血管疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、高血压、骨组织细胞及骨类疾病、克罗恩氏病、急性肾损伤、脑缺血、视网膜疾病、支气管哮喘、Vici综合征、肌萎缩侧索硬化症以及各类感染性疾病。目前共有30余项临床试验，单独使用羟氯喹、氯喹或与其他抗肿瘤药物联用评价细胞自噬的抑制对难治性、复发性为主的实体瘤的治疗效果，相关结果可在clinicaltrial.gov官网查询。不过，由于缺乏明确的分子靶标，抗溶酶体抑制剂的副作用以及化学空间改造的方向不明会严重限制该类细胞自噬抑制剂的进一步发展。开发新型的、直接作用于细胞自噬通路上重要蛋白的调控剂对于治疗相关疾病来说十分迫切，其中以靶向LC3B为代表的哺乳动物ATG8同源蛋白的调控剂的开发前景可观。来那度胺作为一种免疫调节剂，已被批准用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和套细胞淋巴瘤，处于临床研究阶段的适应症还包括非霍金森淋巴瘤、大B淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓系白血病(AML)、非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、恶性胶质瘤、甲状腺肿瘤、POEMS综合征、1型神经纤维瘤症、前列腺癌、膀胱癌、系统性红斑狼疮、贫血、HIV-1感染、孤独症、原发性淀粉样变病、克罗恩氏病和疼痛综合症1型等。由于细胞自噬调控剂针对的适应症和来那度胺针对的适应症涵盖范围均很广泛，并且相互重叠比较多，开发同时具有来那度胺及其类似物的活性和细胞自噬相关蛋白如哺乳动物ATG8同源家族蛋白活性的小分子抑制剂的可能的适用范围较广，前景可观。
技术实现思路
本专利技术提供了一类自噬调节剂，特别是哺乳动物ATG8同源物调节剂、其制备方法、药物组合物及用途。本专利技术一方面提供如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，Ar-L(-X)p     (I)其中，p为1，2或3；Ar为通式(II)所示的异吲哚酮-酰亚胺基团，其中，A和B中的一个是C＝O，另外一个是C＝O或CH2；R1选自氢，氘，卤素，和C1-C4烷基；R6、R7、R8和R9之一为选自O，S，SO2，和NH的二价基团，与L或者直接与X相连，R6、R7、R8和R9中的其余三个各自独立地选自氢，氘，卤素，C1-C4烷基，未取代或取代的苯基，和未取代或取代的5-10元杂芳基；以及R10为氢；或者R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢，氘，卤素，C1-C4烷基，未取代或取代的苯基，未取代或取代的5-10元杂芳基，和NRb1Rb’，其中Rb1和Rb’各自独立地选自氢，C1-C4烷基，未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-10元杂芳基；R10不存在，与R10相连的氮直接与L或者X相连；L为不存在，或者为二价、三价或四价连接基团；且L不存在或为二价连接基团时，p是1；L为三价连接基团时，p是2；L为四价连接基团时，p是3；p是2或3时，L链接的2个或3个X相同或者不同；X为通式(III)所示的基团：其中，R2选自氢，氘，卤素，C1-C6烷基，未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-10元杂芳基；W和T各自独立地为不存在、-C(Ra1)(Ra1’)-、-C(Ra1)(Ra1’)C(Ra2)(Ra2’))-、-O-、-S-或-NRa3-；其中Ra1、Ra1’、Ra2、Ra2’和Ra3各自独立地为氢，氘，羟基，氨基，卤素，CN，CO2Ra4’，CONRa5Ra5‘，C1-C6烷基，C1-C10杂烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，未取代或取代的-CONH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-C10芳基C1-C6烷基，未取代或取代的C1-C6烷基C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-C6烷基或未取代或取代的C1-C6烷基5-10元杂芳基；Z选自N，O或CRd；其中Rd为氢，氘，卤素，C1-C4烷基或C6-C12芳基；并且当Z为O时R3不存在；R3选自氢，氘，羟基，氨基，卤素，CN，CO2Re1’，CONRe2Re2‘，C1-C6烷基，C1-C10杂烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，－O(C6-C10)芳基，未取代或取代的－S(C6-C10)芳基，未取代或取代的－NH(C6-C10)芳基，未取代或取代的－NHC(＝O)(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CONH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-C10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-C10芳基C1-6烷基，未取代或取代的C1-6烷基C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-C6烷基或未取代或取代的C1-C6烷基5-10元杂芳基；R3与相邻的W,T可以连接形成未取代或取代的C6-C10芳基，未取代或取代5-10元杂芳基，5-10元环烷基或5-10元杂环烷基；Re1,Re1’和Re2’各自独立地为氢，羟基，C1-C6烷基；Q为不存在，O,N(Rf)，S或SO2，其中，Rf选自为氢或C1-C4烷基；“未取代或取代的”表示该基团未被取代或被一个或多个选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6羟基烷基中的取代基取代，表示从该处连接。在一本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，/nAr-L(-X)p (I)/n其中，p为1，2或3；/nAr为通式(II)所示的异吲哚酮-酰亚胺基团，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170522 CN 2017103654947如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Ar-L(-X)p (I)
其中，p为1，2或3；
Ar为通式(II)所示的异吲哚酮-酰亚胺基团，



其中，A和B中的一个是C＝O，另外一个是C＝O或CH
2；

R
1选自氢，氘，卤素，和C1-C4烷基；

R
6、R
7、R
8和R
9之一为选自O，S，SO
2，和NH的二价基团，与L或者直接与X相连，R
6、R
7、R
8和R
9中的其余三个各自独立地选自氢，氘，卤素，C1-C4烷基，未取代或取代的苯基，和未取代或取代的5-10元杂芳基；以及R
10为氢；

或者R
6、R
7、R
8和R
9各自独立地选自氢，氘，卤素，C1-C4烷基，未取代或取代的苯基，未取代或取代的5-10元杂芳基，和NR
b1R
b’，其中R
b1和R
b’各自独立地选自氢，C1-C4烷基，未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-10元杂芳基；R
10不存在，与R
10相连的氮直接与L或者X相连；

L为不存在，或者为二价、三价或四价连接基团；且L不存在或为二价连接基团时，p是1；L为三价连接基团时，p是2；L为四价连接基团时，p是3；p是2或3时，L链接的2个或3个X相同或者不同；
X为通式(III)所示的基团：



其中，
R
2选自氢，氘，卤素，C1-C6烷基，未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-10元杂芳基；

W和T各自独立地为不存在、-C(R
a1)(R
a1’)-、-C(R
a1)(R
a1’)C(R
a2)(R
a2’))-、-O-、-S-或-NR
a3-；其中R
a1、R
a1’、R
a2、R
a2’和R
a3各自独立地为氢，氘，羟基，氨基，卤素，CN，CO
2R
a4’，CONR
a5R
a5‘，C1-C6烷基，C1-C10杂烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，未取代或取代的-CONH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-C10芳基C1-C6烷基，未取代或取代的C1-C6烷基C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-6烷基或未取代或取代的C1-C6烷基5-10元杂芳基；

Z选自N，O或CR
d；其中R
d为氢，氘，卤素，C1-C4烷基或C6-C12芳基；并且当Z为O时R
3不存在；

R
3选自氢，氘，羟基，氨基，卤素，CN，CO
2R
e1’，CONR
e2R
e2‘，C1-C6烷基，C1-C10杂烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，－O(C6-C10)芳基，未取代或取代的－S(C6-C10)芳基，未取代或取代的－NH(C6-C10)芳基，未取代或取代的－NHC(＝O)(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CONH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-C10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-C10芳基C1-C6烷基，未取代或取代的C1-C6烷基C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-C6烷基或未取代或取代的C1-C6烷基5-10元杂芳基；R
3与相邻的W,T可以连接形成未取代或取代的C6-C10芳基，未取代或取代5-10元杂芳基，5-10元环烷基或5-10元杂环烷基；R
e1，R
e1’和R
e2’各自独立地为氢，羟基，C1-C6烷基；

Q为不存在，O，N(R
f)，S或SO
2，其中，R
f选自为氢或C1-C4烷基；

“未取代或取代的”表示该基团未被取代或被一个或多个选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6羟基烷基中的取代基取代，

表示从该处连接。



权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Ar为通式(IIa)所示的基团：



其中：
B是C＝O或CH
2；

R
1选自氢，氘，卤素和C1-C4烷基；

R
10为H,Y
1为NH或O，与L或者直接与X相连；

或者R
10不存在，R
10相连的N直接与L或者直接与X相连；Y
1为H，NH
2或卤素；

或者Ar选自如下基团：




表示从该处连接。



权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X选自如下通式(IIIa)和(IIIb)所示的基团：



其中：
R
2选自氢，氘，卤素，C1-C4烷基，和未取代或取代的苯基；

Q选自不存在，NH和O；
W选自CR
g1R
g1’，O，NR
g2；其中R
g1，R
g1’和R
g2各自独立为氢，C1-C6烷基，CO
2R
g3或CONR
g4R
g4’；R
g3，R
g4和R
g4’各自独立为氢或C1-C6烷基；

R
3选自未取代或取代的-CONH-(C6-C10)芳基，-CO
2-(C6-C10)芳基，未取代或取代的-CH＝CH-(C6-C10)芳基，未取代或取代的C6-C10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-C10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C1-C6烷基C6-C10芳基，未取代或取代的－O(C6-C10)芳基，未取代或取代的－S(C6-C10)芳基，未取代或取代的－NH(C6-C10)芳基，未取代或取代的－NHC(＝O)(C6-C10)芳基，或未取代或取代的C1-C6烷基5-10元杂芳基；

Z选自CR
e3和N；Re
3选自氢，C1-C6烷基，C1-C10杂烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，和未取代或取代的C6-10芳基；

C环为未取代或取代的C6-C10芳基，或未取代或取代的5-10元杂芳基；
“未取代或取代的”表示该基团未被取代或被一个或多个选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6羟基烷基的取代基取代；

表示从该处连接。

【专利技术属性】
技术研发人员：姚志艺，罗成，谢雨礼，乐立艳，万伟，张元元，蒋华良，陈凯先，
申请(专利权)人：微境生物医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31