一种比拉斯汀的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种比拉斯汀的制备方法。以4‑哌啶甲酸和α,α‑二甲基‑4‑(2‑溴乙基)苯乙酸甲酯为原料，制备α,α‑二甲基‑4‑[2‑[4‑甲酸哌啶基]乙基]苯乙酸甲酯，然后与邻苯二胺反应生成α,α‑二甲基‑4‑[2‑[4‑[1H‑2‑苯并咪唑基]哌啶‑1‑基]乙基]苯乙酸甲酯，产物加入氯乙基乙醚生成比拉斯汀。三步反应合成比拉斯汀，路线简单，原料易得，反应条件相对温和，容易控制，适合工业化生产。

A preparation method of bilastine

【技术实现步骤摘要】
一种比拉斯汀的制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种比拉斯汀的制备方法。
技术介绍
比拉斯汀是西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，2010年欧盟批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。其化学结构式如下所示：WO2009102155报道了比拉斯汀的合成方法，其合成路线如下所示：该方法中，关键中间体2-(4-羟乙基苯基)-2-甲基丙酸乙酯的合成是以对溴苯乙醇与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯为原料，在催化剂双(二亚芐基丙酮)钯，三叔丁基磷和氟化锌存在下缩合制得。该反应主要有三个缺点，第一，原料1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯及催化剂双(二亚芐基丙酮)钯和三叔丁基磷等价格都极其昂贵，不易购得，且不易保存；第二，该反应需要极为严格的无水无氧条件，操作复杂，且所得产物很难纯化；第三，反应完成后剩余的钯和磷都会对环境造成严重污染。专利CN1105716C及ES2151442中报道了制备比拉斯汀及中间体的方法，其合成路线如下所示：该路线中用到丁基锂或格式试剂，需要无水无氧，条件要求苛刻；环氧乙烷是危险品，毒性大；整体路线较长，收率较低。US5877187报道了比拉斯汀的合成方法：以化合物十二为原料，经甲基化、水解、羧基保护、格氏反应得到中间体十七。其羟基经对甲苯磺酰氯酯化活化后，与另一中间体五发生缩合、烷基化和脱保护反应得到比拉斯汀，其合成路线如下所示：由于格氏反应对基团兼容性较差，故需要用到较特殊的噁唑来保护羧基，而该步骤收率非常低。此外，格氏反应条件较苛刻，对无水无氧要求高，不太适合规模化生产。总体而言，反复的上保护基过程使得路线过长，成本过高；而使用到的毒性较大的甲基化试剂也会对生产人员造成较大伤害，因此，该路线不宜作为工业化生产的依据。另外，以上路线均以2-(4-哌啶基)苯并咪唑为原料，分子结构中含有两个易于被取代的氢，对选择性要求较高，反应条件苛刻，且容易产生副产物。SyntheticCommunications,41:1394-1402,2011和专利CN102675101A公布的比拉斯汀的制备方法中，直接使用代替2-(4-哌啶基)苯并咪唑，解决了取代选择性的问题，但前者仍然使用到了毒性较大且价格昂贵的原辅料，而后者用傅克反应，产生大量的废酸，还原羰基用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙反应，用Zn(Hg)齐、水合肼，毒性较大；由于分子内酯的存在，造成副反应较多，产物较难纯化。专利CN106146459A，采用廉价易得的2-硝基苯胺为原料，经过还原-关环反应、烷基化反应、水解、偶联再水解后得到比拉斯汀。解决了现有技术操作条件比较苛刻，毒性大，原料昂贵，操作繁琐的弊病，各步反应条件温和，合成方法操作简单，易处理，副产物少，收率和纯度高，生产成本低，适合工业化生产。合成路线如下：该反应路线中化合物2和化合物7均不能从市场购得，因此反应路线较长，另外在比拉斯汀合成过程中，需要进行20小时的纯化，大大延长了工艺时间，降低了工业化生产效率。综上所述，现有技术中，比拉斯汀的制备存在原料昂贵、毒性大、易产生副产物，纯度和收率较低，工艺繁琐等问题。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术提供一种比拉斯汀的制备方法，与现有技术相比，本专利技术提供的比拉斯汀的制备方法采用了全新的原料、反应溶剂及合成路线，后处理简单，产品收率和纯度较高，适合工业化生产。本专利技术提供的比拉斯汀的制备方法，按以下步骤进行。(1)N-甲基吡咯烷酮溶剂中加入化合物I、化合物II，在碳酸钾和碘化钾的作用下控温40～50℃反应，反应结束后加入纯化水析晶，得化合物III；(2)二氯甲烷溶剂中加入化合物III，加入催化剂1和催化剂2的混合物，加入化合物IV，搅拌10min后加入有机碱，控温50～60℃反应，95％乙醇析晶，得化合物V；(3)N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入化合物V、化合物VI，加入氢氧化钾，控温60℃反应，反应结束后经乙酸乙酯萃取、浓缩，甲醇溶解，加入饱和氢氧化钠溶液反应，反应结束后加入盐酸调节pH，得比拉斯汀。反应路线如下：其中：步骤(1)中碳酸钾与化合物I、化合物II的摩尔比为1.1～1.5:1.1:1，碘化钾与化合物II的质量比为0.1:1。步骤(2)中所用催化剂1为二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯中的一种或几种。步骤(2)中所用催化剂2为1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺中的一种或几种。步骤(2)中所用催化剂1、催化剂2与化合物III的摩尔比为1.1～1.5：0.8～1.2：1。步骤(2)中所用有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。步骤(2)中所用有机碱与化合物III的摩尔比为1.5～2.0:1。步骤(3)中化合物V、化合物VI、氢氧化钾的摩尔比为1:1:2～5。步骤(3)中调节pH至6.8～7.2。本专利技术取得以下有益技术效果：(1)三步反应合成比拉斯汀，路线简单，原料易得，反应条件相对温和，容易控制，适合工业化生产。(2)化合物III的合成过程中，采用N-甲基吡咯烷酮为溶剂，现有技术多采用熔点较低、与水不混溶的溶剂，后处理通过浓缩、萃取等方式得到产物，N-甲基吡咯烷酮熔点较高、可与水混溶，后处理时直接加水，利用产物不溶于水的特性析晶，省去减压浓缩、反复萃取的复杂步骤，操作简单，且由于水和N-甲基吡咯烷酮同时存在于析晶体系，既可以除去水溶性杂质，又可以除去脂溶性杂质，产品纯度较高。(3)化合物V合成过程中采用新的原料邻苯二胺，其中一个氨基通过混合催化剂与羧基脱水缩合，另一个氨基在碱的作用下进攻羰基，再次脱水成环，反应条件温和。且由于邻苯二胺的分子对称性，同时脱水剂既用于酸胺缩合，又用于进攻羰基脱水，催化效果好，几乎无副产物产生，极大提升了产品纯度。具体实施方式：参考例：α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(化合物II)的制备按照文献【孔昊，耿海明，梅玉丹等.比拉斯汀的合成[J].中国医药工业杂志，2015,46(7)：677-679.】公开的方法制备化合物II：将α，α-二甲基-苯乙酸甲酯(5.0g，28mmol)和溴乙酰溴(7.4g，36mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，-30℃将该溶液滴入三氯化铝(11.2g，84mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中，滴毕于0℃搅拌过夜。加入二氯甲烷(50ml)稀释，反应液经硅藻土过滤，滤液用饱和氯化钠溶液(30ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得黄色油状物α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯。...

【技术保护点】
1.一种比拉斯汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)N-甲基吡咯烷酮溶剂中加入化合物I、化合物II，在碳酸钾和碘化钾的作用下控温40～50℃反应，反应结束后加入纯化水析晶，得化合物III；/n(2)二氯甲烷溶剂中加入化合物III，加入催化剂1和催化剂2的混合物，加入化合物IV，搅拌10min后加入有机碱，控温50～60℃反应，95％乙醇析晶，得化合物V；/n(3)N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入化合物V、化合物VI，加入氢氧化钾，控温60℃反应，反应结束后经乙酸乙酯萃取、浓缩，甲醇溶解，加入饱和氢氧化钠溶液反应，反应结束后加入盐酸调节pH，得比拉斯汀；/n反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种比拉斯汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)N-甲基吡咯烷酮溶剂中加入化合物I、化合物II，在碳酸钾和碘化钾的作用下控温40～50℃反应，反应结束后加入纯化水析晶，得化合物III；
(2)二氯甲烷溶剂中加入化合物III，加入催化剂1和催化剂2的混合物，加入化合物IV，搅拌10min后加入有机碱，控温50～60℃反应，95％乙醇析晶，得化合物V；
(3)N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入化合物V、化合物VI，加入氢氧化钾，控温60℃反应，反应结束后经乙酸乙酯萃取、浓缩，甲醇溶解，加入饱和氢氧化钠溶液反应，反应结束后加入盐酸调节pH，得比拉斯汀；
反应路线如下：





2.根据权利要求1所述比拉斯汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中碳酸钾与化合物I、化合物II的摩尔比为1.1～1.5:1.1:1。


3.根据权利要求1所述比拉斯汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中碘化钾与化合物II的质量比为0.1:1。


4.根据权利要求1所述比拉斯汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用催化剂1为二环己基碳二亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：王军，岳淑娟，武玉梅，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，山东罗欣药业集团股份有限公司，山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37