一种治疗慢性高尿酸血症药物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗慢性高尿酸血症药物的制备方法，本发明专利技术以2

【技术实现步骤摘要】
一种治疗慢性高尿酸血症药物的制备方法


[0001]本专利技术属于医疗
，具体涉及一种治疗慢性高尿酸血症药物的制备方法。

技术介绍

[0002]托匹司他(topiroxostat)，化学名称为4
‑
[5
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基]吡啶
‑2‑
腈，由日本富士药品株式会社研制，于2013年6月在日本上市，商品名为用于痛风及高尿酸血症的治疗。托匹司他是一种选择性黄嘌呤氧化还原酶(XOR)抑制剂，它与XOR反应中心的钼原子形成共价结合(IV价)，通过与XOR的多个氨基酸残基相互作用(多重氢键作用，疏水相互作用和芳香环相互作用)发挥其抑制作用。目前，在我国尚无托匹司他上市。
[0003]托匹司他的文献合成路线主要有一条：以异烟酸为起始原料，氮氧化后与甲醇反应得到异烟酸甲酯氮氧化物，再与三甲基硅氰反应得到2
‑
氰基异烟酸甲酯，与水合肼反应成2
‑
氰基异烟肼，最后，与4
‑
氰基吡啶在甲醇钠作用下反应得到托匹司他。这个工艺反应步骤共五步，起始原料为异烟酸，没有特殊反应，但是，工艺路线较长，总收率不高，前两步反应用到了剧毒且昂贵的三甲基硅氰，操作危险性高，不适合工业化生产。CN106632265公开了一种制备高纯度托匹司他的方法，通过成盐酸盐、解盐过程提高了托匹司他的纯度，但这种方法在成盐过程中需要在较高温度下加入浓盐酸，危险性较高，并且在解盐之后残留的氯化物含量较高。
[0004]本专利技术所解决的技术问题是：1)在成盐酸盐过程中，通过使用盐酸醇类溶液，降低了工艺能耗，改善了安全性差的问题；2)通过将盐酸托匹司他在醇类水中精制浓缩后再进行解盐工艺，增加了托匹司他在碱性溶液中的溶解度，初步解决了氯化物超标的问题，而且使解盐过程更加彻底，提高了反应的进行度；3)在纯化过程中，通过将粗品热熔于醇类水中的方法更进一步降低了产品中氯化物的量，保证产品质量；通过对纯化溶剂的选择，提高了产品的纯度。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于针对现有技术的不足，提供了一种托匹司他的制备方法，该制备方法经过反应以及后续处理的优化，产品收率得到了较大的提高，操作简单且产品质量稳定，适合工业化生产。
[0006]本专利技术所要解决的问题是通过以下技术方案来实现的：
[0007]一种托匹司他的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
[0008]1)起始原料1与水合肼发生肼解反应得中间体I；
[0009]2)中间体I与起始原料2在甲醇钠催化作用下通过缩合反应得中间体II；
[0010]3)中间体II与正丁醇发生环合反应后，加入盐酸醇类溶液，减压浓缩体积至1/2～4/5，向浓缩液中加入DMF，甩滤干燥后热熔于醇类水中，再分批加入无机碱，加入活性炭，抽滤得滤液，向滤液中滴加盐酸，干燥得托匹司他粗品；
[0011]4)将上述粗品热熔于醇类水中保温一段时间后降温，甩滤后得滤饼，将滤饼加入到偶极溶剂中，析出晶体，甩滤、干燥得托匹司他；
[0012]合成路线如下：
[0013][0014]步骤3)中盐酸醇类溶液的摩尔浓度为2～3mol/L，醇类为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种；
[0015]步骤3)中醇类为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，醇与水的质量比为1:20～3:20。
[0016]步骤3)中热熔温度为35～45℃。
[0017]步骤4)中醇类为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，醇与水的质量比为1:5～3:5。
[0018]步骤4)中热熔温度为60～70℃，保温时间为0.5～1h。
[0019]步骤4)中滤饼与偶极溶剂的质量比为1:25～2:25，偶极溶剂为丙酮或乙腈中的一种或两种。
[0020]本专利技术的上述技术方案，具有如下有益效果：
[0021](1)盐酸醇类溶液的使用，解决了生产工艺中能耗高，安全性差的技术问题，保证了较低的生产成本、较高的工业安全性，使反应在温和条件下进行，获得高收率高质量的盐酸托匹司他。
[0022](2)通过将盐酸托匹司他热熔于醇类水中再加碱性溶液进行解盐，一方面增加了托匹司他在碱性溶液中的溶解度，并且解决了氯化物超标的问题，另一方面使解盐更加彻底，提高了反应的进行度。
[0023](3)在纯化过程中，一方面通过将粗品热熔于醇类水中的方法大幅度降低产品中氯化物的量，保证产品质量；另一方面通过对纯化溶剂的选择，提高了产品的纯度。
具体实施方式
[0024]下面将对本专利技术的具体实施例进行详细描述，以便于进一步理解本专利技术。以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
[0025]实施例1托匹司他的制备
[0026]向500L的反应釜中加入20.0kg2
‑
氰基异烟酸甲酯和200kg无水乙醇，控温至25～30℃，搅拌下滴加水合肼乙醇溶液，控温30～35℃继续搅拌2h，将反应液减压浓缩，蒸干温度45～55℃；加入60kg二氯甲烷，搅拌1h，室温抽滤，滤饼用15kg乙酸乙酯冲洗，抽干，将滤饼至鼓风烘箱中55～65℃干燥12小时，称得中间体Ⅰ14.3kg。
[0027]向200L的反应釜中加入8.233kg 4
‑
氰基吡啶和65kg甲醇，搅拌下加入641g甲醇钠，控温25～30℃反应2h，分批加入14.25kg中间体Ⅰ，控温25～35℃，搅拌反应3h后降温至10～15℃，抽滤，滤饼用14kg冰的甲醇冲洗，抽干，再用15kg冰的正丁醇冲洗，抽干，得中间体II。
[0028]将中间体Ⅱ和230kg正丁醇加到500L反应釜中，搅拌下加热至115～125℃反应3h，降温至20～30℃搅拌1h，甩滤，滤饼用正丁醇冲洗，甩干，滤饼置鼓风烘箱中65～70℃干燥6h，称得滤饼11.45kg；将滤饼溶解在55kg 2.5mol/L的盐酸乙醇中，升温至60℃，后减压浓缩体积至3/5，后加入118kgDMF，搅拌下加热至60～70℃保温1h；降至20～30℃搅拌1h，甩滤，滤饼用11kgDMF冲洗，甩干，滤饼再用(3
×
15kg)乙醇冲洗，甩干，至于鼓风烘箱中65～75℃干燥6h，得盐酸托匹司他8.369kg。
[0029]将盐酸托匹司他加入183kg 10％乙醇水溶液，搅拌下控温40℃，分批加入7.713kg碳酸钠，加入300g活性炭，搅拌30分钟，抽滤，滤液搅拌下滴加45kg溶有4.175kg浓盐酸的水溶液，滴毕，35～45℃搅拌1h；甩滤，滤饼用(3
×
45kg)水冲洗，干燥，纯度为99.0％，经离子色谱测定氯离子含量为0.07％。
[0030]将上一步所得固体，加入221kg 40％乙醇水溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：1)起始原料1与水合肼发生肼解反应得中间体I；2)中间体I与起始原料2在甲醇钠催化作用下通过缩合反应得中间体II；3)中间体II与正丁醇发生环合反应后，加入盐酸醇类溶液，减压浓缩体积至1/2～4/5，向浓缩液中加入DMF，甩滤干燥后热熔于醇类水中，再分批加入无机碱，加入活性炭，抽滤得滤液，向滤液中滴加盐酸，干燥得托匹司他粗品；4)将上述粗品热熔于醇类水中保温一段时间后降温，甩滤后得滤饼，将滤饼加入到偶极溶剂中，析出晶体，甩滤、干燥得托匹司他；合成路线如下：2.根据权利要求1所述的一种治疗慢性高尿酸血症药物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中盐酸醇类溶液的摩尔浓度为2～3mol/L，醇类为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种。3.根据权利要求1所述的一种治疗慢性高尿...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘庆利，单良，魏淑红，朱玉青，王彦智，刘磊，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：