一种PARP蛋白降解剂及其制备方法与应用技术

一种如X

【技术实现步骤摘要】
一种PARP蛋白降解剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤药物制备领域，具体涉及一种靶向降解PARP蛋白的化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]是一种与DNA修复，尤其是DNA单链损伤BER修复密切相关的核酶，包括18种亚型，其中PARP-1在真核细胞内含量最高。当肿瘤细胞DNA受到化疗药物或电离辐射等损伤时，PARP-1很快被激活，并以NAD+为底物，将聚腺苷二磷酸核糖基(ADP)转移到特定蛋白，PARP-1催化特定蛋白聚腺苷二磷酸核糖化(PAR化)，启动DNA修复过程。研究表明，PARP-1参与了BER、HR和NHEJ等DNA修复途径。
[0003]PARP抑制剂能够通过抑制PAPR的PAR化功能使受损DNA不能及时得到有效修复，或者PARP抑制剂结合到PARP1(或PARP2)的NAD+结合口袋，造成构象异构，使PARP被捕获在受损DNA处，无法进行后续的修复，二者均可对肿瘤细胞起到杀伤作用。虽然PARP抑制剂在临床已取得惊人的成果，但传统PARP小分子抑制剂并不能影响PARP蛋白的含量，一旦停药，PARP蛋白可以很快恢复活性；易出现耐药的现象。而基于PROTAC技术的PARP蛋白降解剂，即使停药之后，肿瘤细胞也需要一定时间来恢复核内PARP蛋白的含量，可有效持久地抑制肿瘤的生长。
[0004]目前，已报道了几种PARP1/2降解剂，包括化合物1Zhao,Q.；Lan,T.；Su,S.；Rao,Y.Induction of apoptosis in MDA-MB-231breast cancer cells by a PARP1-targeting PROTAC small molecule.Chem.Comm.2019,55,369-372.化合物2(iRucaparib-AP5)，3(iRucaparib-AP6)，和4(iVeliparibAP6)Wang,S.；Han,L.；Han,J.；Li,P.；Ding,Q.；Zhang,Q.-J.；Liu,Z.-P.；Chen,C.；Yu,Y.Uncouplingof PARP1 trapping and inhibition using selective PARP1 degradation.Nat.Chem.Biol.2019,15,1223-1231.化合物5.Cao,C.-G.；Yang,J.；Chen,Y.-w.；Discovery of SK-575as a Highly Potent and Efficacious Proteolysis Targeting Chimera(PROTAC)Degrader of PARP1 for Treating Cancers.J.Med.Chem 2020.DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00821。
[0005][0006]基于niraparib衍生物和nutlin-3衍生物的化合物1在MDA-MB-231细胞中特异性诱导PARP1裂解和细胞凋亡。据报道，通过使用不同长度的所有聚乙二醇(PEG)接头制备的化合物2和3是有效且有效的PARP1降解剂，其化合物对大鼠新生心肌细胞最大降解浓度(DC50)分别为36nM和82nM。但是，这些化合物不能完全降解细胞内PARP1蛋白，从而限制了它们的治疗效果。

技术实现思路

[0007]为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种PARP蛋白降解剂及其制备方法与应用，该化合物采用的是双靶点分子结构，通过PROTAC(proteolysis-targeting chimeras)技术，即利用细胞内负责清除残次蛋白的泛素化降解系统，达到靶向降解目标蛋白。该类分子的一端的结构靶向结合E3连接酶MDM2，另外一端的结构靶向结合PARP蛋白，两端的结构通过链(linker)相连接，形成一个完整的化合物分子，该化合物通过E3连接酶泛素化目标蛋白并引导目标蛋白进入蛋白酶体降解系统，对目标蛋白特异性降解。
[0008]本专利技术所提供的化合物相比于PARP抑制剂尼拉帕尼可较低浓度在诸如MDA-MB-231的乳腺癌细胞中起到增殖抑制的作用。因此该化合物在抗肿瘤领域有潜在的应用价值。
[0009]详言之，一种PARP蛋白降解剂，如式
Ⅰ-
1或
Ⅰ-
2所示：
[0010]X-Y-Z(
Ⅰ-
1)或X-Z(
Ⅰ-
2)
[0011]其中，X表示PARP蛋白的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链；
[0012]所述X为式
Ⅱ-
1,所述Z为式
Ⅱ-
2所示的化合物，
[0013][0014]所述Y为式
Ⅲ-
1所示的化合物，所述Y为式
Ⅲ-
1所示的化合物，
[0015][0016]各n分别独立地为1-10之间的整数
[0017]详言之，该PARP蛋白降解剂为：
[0018][0019]式1-1，结构为X-Z类型
[0020][0021]式1-2，n＝1
[0022][0023]式1-3，n＝2
[0024][0025]式1-4，n＝3
[0026][0027]式1-5，n＝4
[0028][0029]式1-6，n＝5
[0030]上述化合物的制备工艺如下：
[0031]附图说明
[0032]图1为本专利技术实施例4所示PARP蛋白降解剂对不同的肿瘤细胞系的PARP蛋白降解示意图，可见，式1-4所示的化合物NN3显著降解MDA-MB-231、MCF-7PARP蛋白。
具体实施方式
[0033]下面将进一步详细描述本专利技术的实施例，所述实施例是示例性的，旨在用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。
[0034]实施例1式1-1所示的化合物的制备
[0035][0036]式1-1
[0037]Nutlin酸中间体(123.31mg,0.25mmol)，HATU(70mg,0.184mmol)和DIEA(90μL)的混合物将干燥的DMF(3.78mL)在圆底烧瓶中在室温下搅拌0.5小时。然后，加入尼拉帕尼(79mg,0.25mmol)的0.5mL无水DMF溶液慢。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过淬灭反应将水和混合物用饱和NaCl水溶液洗涤一次，用乙醚萃取乙酸乙酯。将有机层用无水Na2SO4干燥，并蒸发真空得到粗产物，将其通过硅胶柱进一步纯化色谱法(DCM：MeOH＝40：1)，得到产物。
[0038]1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.18
–
8.96(m,1H),8.54(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(dd,J＝6.7,3.6Hz,1H),7.99
–
7.75(m,3H),7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PARP蛋白降解剂，其特征在于，如式
Ⅰ-
1或
Ⅰ-
2所示：X-Y-Z (
Ⅰ-
1)或X-Z (
Ⅰ-
2)其中，X表示PARP蛋白的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链。2.根据权利要求1所述的PARP蛋白降解剂，其特征在于，所述X为式
Ⅱ-
1,所述Z为式
Ⅱ-
2所示的化合物，2所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洋，林珊珊，吴丽贤，黄秀旺，许建华，刘全裕，林友文，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：