本发明专利技术涉及化学药物技术领域，尤其是涉及一种靶向I型PRMT的化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术的化合物A及其药学上可接受的盐，属于靶向Ⅰ型PRMT共价抑制化合物，可通过共价作用持续抑制蛋白功能，具有较高的选择性；其制备方法操作简单，条件温和；可用于制备抑制Ⅰ型PRMT酶活性的药物或制备Ⅰ型PRMT抑制剂，在制备抗肿瘤等药物中具有广泛的应用。
A compound targeting PRMT type I and its preparation and Application
【技术实现步骤摘要】
一种靶向I型PRMT的化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及化学药物
，尤其是涉及一种靶向I型PRMT的化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
蛋白质精氨酸甲基化是在细胞质和细胞核中广泛存在的高丰度翻译后修饰方式，蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)家族是参与蛋白质精氨酸甲基化过程的关键酶，其主要以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，甲基化修饰蛋白质精氨酸侧链的氮原子，生成S-腺苷同型半胱氨酸和甲基精氨酸。PRMTs家族包含9种PRMT。根据催化反应类型不同，可将PRMT分为Ⅰ型(PRMT1\PRMT2\PRMT3\PRMT4\PRMT6\PRMT8)、Ⅱ型(PRMT5\PRMT9)和Ⅲ型(PRMT7)。Ⅰ型PRMT负责非对称性双甲基化精氨酸(ADMA)、Ⅱ型PRMT负责对称性双甲基化精氨酸(SDMA)、Ⅲ型PRMT负责单甲基化精氨酸(MMA)。目前已有多篇文献证实Ⅰ型PRMT的表达异常与多种疾病的发生发展密切相关。如PRMT1被发现在白血病、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈部肿瘤等癌症中发挥致癌功能。在恶性胶质瘤中，发现PRMT2在蛋白水平上高表达，并且与不良预后密切相关。在70％的急性髓性白血病(AML)病人中，都可观察到PRMT4的表达有至少两倍的升高。PRMT6被发现在52.6％的胃癌细胞中高表达，并且其表达量与其底物的修饰水平呈显著正相关。同时，由于Ⅰ型PRMT主要负责催化精氨酸不对称二甲基化，体内不对称二甲基化水平的改变与心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、哮喘和慢性非阻塞疾病有着密不可分的关系。因此，可以说Ⅰ型PRMT的异常表达与多种疾病的发生发展相关。目前已有部分靶向Ⅰ型PRMT的小分子抑制剂的报道，但是这些小分子均为可逆抑制剂且结构较为单一，靶向Ⅰ型PRMT的共价抑制剂鲜有报道。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一类新型化合物，其是Ⅰ型PRMT共价抑制剂。本专利技术的第二目的在于提供上述化合物的制备方法，该制备方法操作简单，条件温和。本专利技术的第三目的在于提供一种药物组合物，以上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分。本专利技术的第四目的在于提供一种上述化合物在制备用于抑制Ⅰ型PRMT酶活性的药物或制备Ⅰ型PRMT抑制剂中的应用。一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式如式(A)所示：其中，Ar选自取代或未取代的六元芳香环、取代或未取代的六元并五元芳香环；Linker选自X选自亚甲基或羰基R1选自H、C1～3烷基或者取代磺酰基；R2选自H或C1～3烷基；R3选自可与半胱氨酸发生共价反应的基团；R4、R5、R6、R7各自独立地选自H或C1～3烷基；n为1～6之间的整数；m为0～3之间的整数。具体的，所述Linker中氮原子连接于R3。本专利技术中涉及的波浪线表示Ar与化合物其余部分的连接位置。在本专利技术一具体实施方式中，Ar选自如在不同实施方式中，m可以为0，1，2和3；优选的，m为0、1或2。在本专利技术一具体实施方式中，Linker选自在本专利技术一具体实施方式中，X为亚甲基。R1中的取代磺酰基结构为R8选自C1～3烷基。在本专利技术一具体实施方式中，所述R1选自H或甲基。在本专利技术一具体实施方式中，R2为甲基。在本专利技术一具体实施方式中，R3中包括烯基和/或卤素原子基团。R3选自如在不同实施方式中，n可以为1、2、3、4、5或6；优选的，n为1、2或3。在本专利技术的具体实施方式中，所述化合物可选自如下结构：本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，包括如下步骤：(a)化合物B在酸的作用下脱保护基得到化合物A；所述化合物B的结构式如下：在本专利技术的具体实施方式中，步骤(a)中，所述酸包括三氟醋酸和盐酸中的一种或两种混合。可选的，所述化合物B与所述酸的摩尔比为1﹕(3～10)。可选的，步骤(a)中的反应温度为15～30℃。可选的，步骤(a)还包括溶剂，所述溶剂包括乙醇、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯和甲醇中任一种或多种混合。所述化合物B的制备方法包括：(b1)在碱与钯催化剂的作用下，化合物C与化合物D进行Suzuki偶联反应，得到化合物B；所述化合物C和化合物D的结构式如下：在本专利技术的具体实施方式中，步骤(b1)中，所述钯催化剂包括[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯、四(三苯基膦)钯中的任一种或多种混合。可选的，步骤(b1)中，所述碱选自无机碱。可选的，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的任一种或多种混合。可选的，化合物C、化合物D、钯催化剂和碱的摩尔比为1﹕(1～2)﹕(0.05～0.15)﹕(1～5)。可选的，步骤(b1)中的反应温度为90～110℃。可选的，步骤(b1)还包括溶剂，所述溶剂包括二氧六环和水。可选的，所述溶剂中，二氧六环和水的体积比为(1～5)﹕1。或者，所述化合物B的制备方法包括：(b2)化合物C1与化合物Q在缚酸剂作用下反应得到化合物B；所述化合物C1和化合物Q的结构式如下：在本专利技术的具体实施方式中，步骤(b2)中，所述缚酸剂为碱。可选的，所述碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的任一种或多种混合。可选的，步骤(b2)中，化合物C1、化合物Q和缚酸剂的摩尔比为1﹕(1～2)﹕(3～10)。可选的，步骤(b2)中的反应温度为0～25℃。可选的步骤(b2)还包括溶剂，所述溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿中的任一种或多种混合。当X为亚甲基，R1选自H和C1～3烷基时，所述化合物C的制备方法包括：(c1)在酸性条件下，化合物E与化合物F在还原剂作用下进行还原胺化反应得到化合物C；所述化合物E和化合物F的结构式如下：在本专利技术的具体实施方式中，步骤(c1)中，所述酸性条件中的酸为冰醋酸。可选的，步骤(c1)中，所述还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠中的任一种或多种混合。可选的，步骤(c1)中，所述化合物E、化合物F、还原剂和酸的摩尔比为1﹕(1.2～2)﹕(2～5)﹕(5～10)。可选的，步骤(c1)中的反应温度为10～30℃。可选的，步骤(c1)中还包括溶剂，所述溶剂包括二氯乙烷、氯仿和二氯甲烷中的任一种或多种混合。当X为羰基，R1选自H和C1～3烷基时，所述化合物C的制备方法包括：(c2)化合物G与化合物F在缩合剂的作用下进行酰胺缩合反应得到化合物C；所述化合物G的结构式如下：在本专利技术的具体实施方式中，步骤(c2)中，所述缩合剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯或1-羟基苯并三唑中的任一种或多种混合。可选的，步骤(c2)中，化合物G、化合物F和缩合剂的摩尔比为1﹕(1～2)﹕(1～3)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向I型PRMT的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式如式(A)所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种靶向I型PRMT的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式如式(A)所示：
其中，Ar选自取代或未取代的六元芳香环、取代或未取代的六元并五元芳香环；Linker选自X选自亚甲基和羰基；R1选自H、C1～3烷基和取代磺酰基；R2选自H或C1～3烷基；R3选自可与半胱氨酸发生共价反应的基团；R4、R5、R6、R7各自独立地选自H和C1～3烷基；n为1～6之间的整数；m为0～3之间的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自中的任一种；
可选的，m为0、1或2；
可选的，Linker选自中的任一种；
可选的，X为亚甲基；
可选的，R2为甲基；
可选的，n为1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
5.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)化合物B在酸的作用下脱保护基得到化合物A；
所述化合物B的结构式如下：
所述化合物B的制备方法包括：(b1)在碱与钯催化剂的作用下，化合物C与化合物D进行Suzuki偶联反应，得到化合物B；
所述化合物C和化合物D的结构式如下：
或者，所述化合物B的制备方法包括：(b2)化合物C1与化合物Q在缚酸剂作用下反应得到化合物B；
所述化合物C1和化合物Q的结构式如下：
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，当X为亚甲基，R1选自H和C1～3烷基时，所述化合物C的制备方法包括：(c1)在酸性条件下，化合物E与化合物F在还原剂作用下进行还原胺化反应得到化合物C；
所述化合物E和化合物F的结构式如下：
当X为羰基，R1选自H和C1～3烷基时，所述化合物C的制备方法包括：(c2)化合物G与化合物F在缩合剂的作用下进行酰胺缩合反应得到化合物C；
所述化合物G的结构式如下：
当R1为取代磺酰基时，R8选自C1～3烷基，所述化合物C的制备方法包括：(c31)在酸性条件下，化合物E与化合物H在还原剂作用下进行还原胺化反应得到化合物J；(c32)化合物J在酸性条件下脱保护基得到化合物K；(c33)在缚酸剂作用下，化合物K与化合物L反应得到化合物C；
所述化合物H、J、K和L的结构式如...
【专利技术属性】
技术研发人员：余洛汀，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51
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