磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法。一种磷酸特地唑胺中间体II的制备方法，包括步骤1：有机溶剂中，催化剂和锌粉存在的条件下，将3‑氟‑4‑溴苯基胺基甲酸苄酯进行反应，得到磷酸特地唑胺中间体III的溶液；步骤2：在有机溶剂中，钯催化剂和碱存在的条件下，将步骤1得到的磷酸特地唑胺中间体III的溶液与2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑进行偶联反应，得到磷酸特地唑胺中间体II。本发明专利技术的制备方法不使用剧毒试剂、反应条件温和、操作安全、环境友好、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低。以本发明专利技术的磷酸特地唑胺中间体II制得的磷酸特地唑胺收率高、纯度高、能够达到原料药标准，适合于工业化生产。

Preparation of terdiazolamine phosphate and its intermediates

【技术实现步骤摘要】
磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法
本专利技术涉及磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法。
技术介绍
新型抗菌药物磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate，I)是由东亚药业研发的一种第二代噁唑烷酮类抗生素，授权CubistPharmaceuticals和Bayer进行商业化开发，已于2014年6月20日获得FDA上市批准。磷酸特地唑胺用于治疗皮肤感染成人患者，用于治疗由某些敏感细菌、如金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌和粪肠球菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI)、以静脉注射和口服给药。磷酸特地唑胺的III期临床试验中显示，其临床效果与利奈唑胺相当，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。有试验显示特地唑胺的耐受性也优于万古霉素。FDA已批准的剂型有注射剂和片剂，方便临床切换，用法为每天一次共六天，比利奈唑胺的每天两次共十天更方便临床使用。磷酸特地唑胺是一个具有一个手性中心的化合物，现有技术条件下的已经公开报道的磷酸特地唑胺合成方法有专利文献CN20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷酸特地唑胺中间体II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：/n步骤1：在有机溶剂中，催化剂和锌粉存在的条件下，将3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯进行反应，得到磷酸特地唑胺中间体III的溶液；/n步骤2：在有机溶剂中，钯催化剂和碱存在的条件下，将步骤1得到的磷酸特地唑胺中间体III的溶液与2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑进行偶联反应，得到磷酸特地唑胺中间体II即可：/n

【技术特征摘要】
1.一种磷酸特地唑胺中间体II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
步骤1：在有机溶剂中，催化剂和锌粉存在的条件下，将3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯进行反应，得到磷酸特地唑胺中间体III的溶液；
步骤2：在有机溶剂中，钯催化剂和碱存在的条件下，将步骤1得到的磷酸特地唑胺中间体III的溶液与2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑进行偶联反应，得到磷酸特地唑胺中间体II即可：





2.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体II的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的有机溶剂为醚类溶剂和/或腈类溶剂；
和/或，
步骤1中，所述的有机溶剂与所述的3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；
和/或，
步骤1中，所述的锌粉与所述的3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯的摩尔比值为1.0～10.0；
和/或，
步骤1中，所述的催化剂为二茂类过渡金属催化剂；
和/或，
步骤1中，所述的催化剂与所述的3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯的摩尔比值为0.001～0.1；
和/或，
步骤1中，所述的反应的温度为0℃～60℃；
和/或，
步骤1中，所述的反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
步骤1所述的反应在保护气体保护下进行；
和/或，
步骤1采用以下反应步骤：向3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯与有机溶剂形成的混合物中加入锌粉、催化剂进行反应，得到所述的磷酸特地唑胺中间体III的溶液即可。


3.如权利要求2所述的磷酸特地唑胺中间体II的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、异丙醚和二氧六环中的一种或多种；
和/或，
步骤1中，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，
步骤1中，所述的有机溶剂与所述的3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯的体积质量比值为4mL/g～10mL/g；
和/或，
步骤1中，所述的锌粉与所述的3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯的摩尔比值为2～8；
和/或，
步骤1中，所述的“二茂类过渡金属催化剂”为二茂和过渡金属的络合物、酰基二茂和过渡金属的络合物，或者烷基二茂和过渡金属的络合物；
和/或，
步骤1中，所述的催化剂与所述的3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯的摩尔比值为0.005～0.02；
和/或，
步骤1中，所述的反应的温度为5℃～50℃；
和/或，
步骤1中，所述的反应的时间为2小时～8小时；
和/或，
当步骤1所述的反应在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气。


4.如权利要求3所述的磷酸特地唑胺中间体II的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的有机溶剂与所述的3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯的体积质量比值为7.5mL/g、10mL/g或5mL/g；
和/或，
步骤1中，所述的锌粉与所述的3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯的摩尔比值为2.5、6或4；
和/或，
步骤1中，所述的“二茂和过渡金属的络合物”为二茂钴和/或二茂镍；
和/或，
步骤1中，所述的“酰基二茂和过渡金属的络合物”为乙酰基二茂铁和/或苯甲酰基二茂铁；
和/或，
步骤1中，所述的“烷基二茂和过渡金属的络合物”为1,1'-二乙基二茂钴、1,1'-二乙基二茂镍、乙基二茂铁或丁基二茂铁；
和/或，
步骤1中，所述的催化剂与所述的3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯的摩尔比值为0.01、0.02或0.005；
和/或，
和/或，
步骤1中，所述的反应的温度为20℃～30℃、10℃～20℃或35℃～45℃；
和/或，
步骤1中，所述的反应的时间为4小时～5小时、5小时～6小时、5.5小时～6.5小时或7小时～8小时。


5.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体II的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的有机溶剂为醚类溶剂和/或腈类溶剂；
和/或，
步骤2中，所述的有机溶剂与所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；
和/或，
步骤2中，所述的钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、四三苯基膦钯、双(三环己基膦)钯和二(三叔丁基膦)钯中的一种或多种；
和/或，
步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，刘振峰，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31