含硒异唑胺类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一类具有式I所示结构的含硒异唑胺类化合物，试验表明该类化合物能有效抑制TNF‑α活性和调节细胞铁死亡。本发明专利技术还提供了该类抑制剂的制备方法及在制备预防和治疗TNF‑α及细胞铁死亡介导的疾病药物中的应用。

Selenium containing isozolamines and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
含硒异唑胺类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，涉及一类具有TNF-α和或铁死亡调节活性的含硒异唑胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物或代谢物。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法，以及这些化合物在人类或其它哺乳动物的与TNF-α及铁死亡通路相关的疾病或病症的治疗和/或预防中作为TNF-α和或铁死亡调节剂的用途。
技术介绍
TNF-α（肿瘤坏死因子）是上世纪70年代发现的一类具有多种生物效应的细胞因子，主要由活化的单核细胞/巨噬细胞/T细胞分泌，通过和细胞膜上的特异性受体结合，如通过激活Caspase蛋白酶、JNK和转录因子NF-κB三条信号通路，从而引起多个不同的生物进程，并最终实现其调控细胞的生长凋亡、肿瘤形成、免疫、炎症以及应激反应等生物学功能。TNF-α也可以由肿瘤产生，并且可以起到促肿瘤形成的作用，也可引起肿瘤细胞的程序性死亡。此外，TNF-α也影响诸如细胞凋亡、坏死、血管生成、免疫细胞活化、分化和细胞迁移过程，所有这些过程在肿瘤发生和肿瘤进展中发挥着重要作用。而不适当的TNF-α产生以及TNF-α信号的持续激活将导致系统性人类病理进程，包括全身炎症反应综合征、炎性肠病、风湿性关节炎、神经退行性疾病（多发性硬化症、运动神经元病、阿尔茨海默病、帕金森）、脑型疟疾、糖尿病、肿瘤、骨质疏松症、同种异体移植排斥、HBV、HCV和HIV等(BrennerD.et.al.NatRevImmunol.2015,15(6),362;J.BlakeBartlett.et.al.NatRevCancer.2004,4,314.)。因此降低或调节TNF-α水平是许多免疫学、炎症性、神经退行性和恶性疾病等很有前途的治疗策略(Front.Biosci.2008,13,5094;ResultsProb.CellDiffer.2009,49,1)。到目前为止，已有数个以TNF-α为靶点的药物开发上市，如生物大分子药物Infliximab，CD571，Etanercept，Onercept，Adalimmab(D2E7)，CDP870等；小分子药物如沙利度胺、泊马度胺和来那度胺。临床应用研究显示生物大分子TNF-α抑制剂对类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、干藓性关节炎、银屑病、炎性肠病的疗效显著（80%）且快速，往往在两周左右有明显的改善。然而这类生物大分子TNF-α抑制剂，虽然具有特异性强、结合能力强和疗效显著的优点，但也存在稳定性较差，使用不方便，在患者体内易降解，长期使用易导致患者免疫耐受及临床治疗费用高昂的缺点。此外，小分子TNF-α抑制剂如沙利度胺和来那度胺因证明其能够抑制TNF-α和其他促炎性细胞因子分泌，而被广泛用于红斑结节性麻风、一些血液及实体肿瘤，如骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化症、套细胞淋巴瘤、急性髓系白血病以及急/慢性移植物抗宿主反应、卵巢癌、肾细胞癌等疾病的治疗，并取得了不错的临床治疗效果（PalladinoM.A.et.al.Anti-TNF-αtherapies:thenextgeneration.NatRevDrugDiscov.2003,2,737）。然而，虽然它们具有这些临床益处，但是长期使用却受到限制，主要体现在其临床上的毒性反应，包括周围神经病、嗜睡、便秘以及血栓栓塞和致畸风险，因而大大降低了它们的综合治疗指数。因此，本领域亟需一种改良结构的度胺类衍生物，以优化其性能。铁死亡是近年发现的一种铁依赖性脂质过氧化和活性氧(ＲOS)诱导的调节性细胞死亡，在细胞形态特征和生化指标等方面与细胞凋亡、自噬和程序性坏死等死亡方式存在较大差别，主要表现为细胞质和脂质活性氧增多、线粒体变小以及线粒体膜密度较大。这种坏死受细胞内信号通路的严密调节，包括铁稳态的调节通路、RAS通路以胱氨酸转运通路，广泛涉及肿瘤、神经系统、冠心病、组织缺血再灌注损伤、急性肾功能衰竭、衰老等多种疾病。谷胱甘肽过氧化酶（GPX4）和硫氧蛋白还原酶（TrxR），是生物体氧化还原系统中两种重要含硒蛋白酶，在细胞铁死亡过程起重要作用（DIXON,S.J.etal.Cell.2012,5,1060；IIngold,I.et.al.Cell.2018,172,409;Llabani,E.etal.NatChem.2019,11,521.）。例如，GPX4能保护正常细胞避免氧化应激和铁死亡，当GPX4缺乏、功能不足或者被抑制时，则会导致正常细胞铁死亡。此外，TrxR是各种血液瘤（如淋巴瘤、多发性骨髓瘤）和实体瘤（如肺癌、肝癌、乳腺癌、神经胶质细胞瘤）相关性蛋白，在肿瘤细胞的增殖和分化中起着重要的作用，而抑制TrxR则会促进肿瘤细胞发生铁死亡。本专利技术针对沙利度胺类药物仍然存在的问题，结合不同硒酶在细胞铁死亡调控中的作用，创造性的设计并合成了系列新型含硒异唑胺类化合物，以期在提高的TNF-α抑制活性的同时，抑制正常细胞的铁死亡，促进肿瘤细胞发生铁死亡，从而最终达到提高疾病综合治疗指数的要求。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新型的含硒异唑胺结构类化合物。本专利技术的另一目的是提供该类化合物的制备方法。本专利技术的再一目的是提供含硒异唑胺结构类化合物的用途，该类化合物对TNF-α表达和细胞铁死亡的有明显的干预作用，可用于预防和/或治疗TNF-α过表达相关疾病以及细胞铁死亡引起相关疾病。本专利技术提供一类新型结构的含硒异唑胺类化合物或其可药用的盐一种通式(I)所示结构的含硒异唑胺类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物或代谢物：式(I)中，R1、R2、R3和R4分别独立地选自下组基团：H、D、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、硒基、巯基、C1~C8烷硒基、C1~C8烷硒C1~C8烷胺基、C2~C8烯烷硒基、α-C1~C8烷硒基氨基酸、α-C1~C8烷硒甲酰基氨基酸、C0~C8烷胺C1~C8烷硒基、C0~C8烷胺甲酰硒基、C0~C8烷胺甲酰基、芳硒基、C0~C8烷氧C1~C8烷硒基、C0~C8烷氧甲酰基C1~C8烷硒基、C0~C8烷氧甲酰基C1~C8烷氧基、卤代C1~C8烷硒基、C1~C8烷磺酰基、C1~C8烷磺酰胺基、C0~C8烷胺基磺酰基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C0~C8烷乙炔基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷酰氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷胺C1~C8烷基、芳基、芳C1~C8烷胺C1~C8烷基、脒基、胍基、芳磺酰胺基、芳胺基磺酰基、芳甲酰基、C0~C8烷硒甲酰基、芳C1~C8烷胺基、芳C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷氧甲酰基、C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷硒甲酰胺基、芳硒C1~C8酰胺基、氰硒C1~C8酰胺基、苯并硒唑基、苯并硒唑C1~C8烷酰胺基、苯并硒唑C1~C8烷磺酰胺基、C0~C8烷胺甲酰硒基、C0~C8烷胺甲酰胺基、C0~C8烷胺基甲酰基、C1~C8烷胺基甲酰氧基、芳胺基甲酰胺基、芳胺基甲酰基、芳胺基甲酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示结构的含硒异唑胺类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物或代谢物：/n

【技术特征摘要】
20180722 CN 20181080815941.一种通式(I)所示结构的含硒异唑胺类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物或代谢物：



式(I)中，
R1、R2、R3和R4分别独立地选自下组基团：H、D、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、硒基、巯基、C1~C8烷硒基、C1~C8烷硒C1~C8烷胺基、C2~C8烯烷硒基、α-C1~C8烷硒基氨基酸、α-C1~C8烷硒甲酰基氨基酸、C0~C8烷胺C1~C8烷硒基、C0~C8烷胺甲酰硒基、C0~C8烷胺甲酰基、芳硒基、C0~C8烷氧C1~C8烷硒基、C0~C8烷氧甲酰基C1~C8烷硒基、C0~C8烷氧甲酰基C1~C8烷氧基、卤代C1~C8烷硒基、C1~C8烷磺酰基、C1~C8烷磺酰胺基、C0~C8烷胺基磺酰基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C0~C8烷乙炔基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷酰氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷胺C1~C8烷基、芳基、芳C1~C8烷胺C1~C8烷基、脒基、胍基、芳磺酰胺基、芳胺基磺酰基、芳甲酰基、C0~C8烷硒甲酰基、芳C1~C8烷胺基、芳C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷氧甲酰基、C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷胺基、芳硒C1~C8酰胺基、氰硒C1~C8酰胺基、苯并硒唑基、苯并硒唑C1~C8烷酰胺基、苯并硒唑C1~C8烷磺酰胺基、C0~C8烷胺甲酰硒基、C0~C8烷胺甲酰胺基、C0~C8烷胺基甲酰基、C1~C8烷胺基甲酰氧基、芳胺基甲酰胺基、芳胺基甲酰基、芳胺基甲酰氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶氨基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或不存在；其中，R1、R2、R3和R4所述芳基为苯基或者被1-4个选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、羧基、C0~C8烷胺磺酰基、C1~C8烷磺酰胺基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧基中的基团所取代的苯基；所述苯并硒唑C1~C8烷酰胺基为；
Z可任意为：、、、、、或；其中Z选自、、基团时，R5为H、D、C1~C8烷基、C1~C8烷硒C1~C8烷基、C2~C8烯烷硒C1~C8烷基、氰硒酸C1~C8烷基、、；Z选自或基团时，R5为卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、羧基、C1~C8烷基磺酰基、胺磺酰基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧基；
W为：C或Se；其中，W为C时，R1、R2、R3、R4和R5取代基至少存在一个含硒取代基；W为Se时，R1、R2、R3、R4和R5为任意上述所述基团；
X为：O或不存在；
虚线为：化学键或不存在。


2.根据权利要求1所述的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物或代谢物，其特征在于，所述化合物如通式(I-a)、(I-b)、(I-c)和(I-d)中所示：

、、、、
式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)和(I-e)中，
R1、R2、R3、R4和R5分别独立地为选自下组基团：H、D、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C0~C8烷胺C1~C8烷硒基、C0~C8烷胺甲酰基、C0~C8烷氧甲酰基C1~C8烷氧基、脒基、胍基、C1~C8烷磺酰基、C1~C8烷磺酰胺基、C0~C8烷胺基磺酰基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C0~C8烷乙炔基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷酰氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷胺C1~C8烷基、芳基、芳C1~C8烷胺C1~C8烷基、芳磺酰胺基、芳胺基磺酰基、芳甲酰基、芳甲胺基、芳甲酰胺基、脒基、C0~C8烷氧甲酰基、C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷胺基甲酰胺基、C0~C8烷胺基甲酰基、C1~C8烷胺基甲酰氧基、芳胺基甲酰胺基、芳胺基甲酰基、芳胺基甲酰氧基或不存在；其中，R1、R2、R3和R4所述芳基为苯基或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋维彬，柳艳辉，
申请(专利权)人：上海星叶医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31