一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-叔丁酯及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo‑叔丁酯及其用途，所述抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo‑叔丁酯的化学结构式如式（1）所示。本发明专利技术的抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo‑叔丁酯，对金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成具有抑制作用，可用于制备抑制金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的药物，或制备治疗由金黄色葡萄球菌引起的疾病的药物，或制成医疗器械或医疗器具消毒液。

Lo tert butyl, an inhibitor against Staphylococcus aureus virulence and biofilm formation, and its application

【技术实现步骤摘要】
一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-叔丁酯及其用途
本专利技术属于生物
，尤其涉及一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-叔丁酯及其用途。
技术介绍
金黄色葡萄球菌可感染人体不同部位而导致多种感染性疾病，从常见的毛囊炎、痤疮、麦粒肿等皮肤疾病，到肺炎、心内膜炎、骨髓炎和其他转移性并发症等深度、致命性疾病。金黄色葡萄球菌入侵宿主并诱发宿主感染的过程中，能够分泌多种毒力因子如溶血素、胞外蛋白酶、杀白细胞素和酚溶解性蛋白等,从而协助其对宿主的入侵及损伤，进而诱发疾病的发生。目前随着抗菌药物的广泛使用，耐药菌尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，给临床治疗带来了困难。万古霉素和利奈唑胺是现在极少数能够治疗MRSA感染的抗菌药物，但国内外已发现越来越多对万古霉素不敏感的金黄色葡萄球菌(VISA/hVISA)和利奈唑胺耐药株，使临床抗菌药物的选择受到严重限制。此外，金黄色葡萄球菌还可粘附在人体组织细胞或医用植入材料的表面形成一个由胞外多糖黏附分子、蛋白质、磷壁酸及胞外DNA(eDNA)等构成的生物被膜结构，降低细菌对抗菌药物的敏感性，并逃避宿主免疫细胞的攻击和吞噬，从而造成慢性感染和迁延不愈。严峻的问题是近年来随着多种导管、透析技术、假体关节等医用植入材料的广泛应用，金黄色葡萄球菌生物被膜相关的医院内感染日趋增多。目前研究发现MRSA等金黄色葡萄球菌耐药株也具有较强的毒力，可使患者发生感染性休克和心内膜炎等严重感染性疾病从而引发较高的病死率，并发现这些耐药株也具有较强的生物被膜形成能力。因此为减少这些菌株感染引起的患者死亡，抑制金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成已成为近年来亟待解决细菌相关的难点和热点问题之一。
技术实现思路
针对以上技术问题，本专利技术公开了一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-叔丁酯及其用途，具有抑制金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的功能，且对哺乳动物细胞无明显毒性。对此，本专利技术采用的技术方案为：一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-叔丁酯，其化学结构式如下所示：其中，Lo-叔丁酯其分子式为C27H31CIN2O4，常温下为无色无臭的透明液体，具有高沸点、热稳定性好、非质子的特性，能溶于乙醇、丙醇、苯和氯仿等大多数有机物。该Lo-叔丁酯为小分子化合物。该小分子化合物Lo-叔丁酯在体外及体内能明显抑制金黄色葡萄球菌的毒力和生物被膜形成；该小分子化合物Lo-叔丁酯不影响细菌的生长；对哺乳动物细胞无明显毒性，且对人红细胞无明显的溶血作用。本专利技术中，所述的小分子化合物Lo-叔丁酯可用于配制成医疗器械或医疗器具消毒液，还可进一步进行化学结构的改造，制备抗革兰阳性菌感染的新药物。本专利技术还公开了一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的药物，其包括如上所述的抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-叔丁酯。进一步的，所述药物为液体，药物中所述Lo-叔丁酯的浓度不小于25μM。本专利技术还公开了Lo-叔丁酯用于抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的药物中的用途，所述Lo-叔丁酯的化学结构式如式(1)所示。进一步的，所述药物为液体，药物中所述Lo-叔丁酯的浓度不小于25μM。本专利技术还公开了Lo-叔丁酯用于制备治疗由金黄色葡萄球菌引起的疾病的药物中的用途，所述Lo-叔丁酯的化学结构式如式(1)所示。本专利技术还公开了Lo-叔丁酯用于制备抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的药物中的应用，所述药物包括Lo-叔丁酯，所述Lo-叔丁酯的化学结构式如式(1)所示。进一步的，所述药物为液体，药物中所述Lo-叔丁酯的浓度不小于25μM。本专利技术还公开了Lo-叔丁酯用于制备制成医疗器械或医疗器具的消毒液的应用，所述消毒液包括Lo-叔丁酯，所述Lo-叔丁酯的化学结构式如式(1)所示。进一步的，所述Lo-叔丁酯采用以下反应路线制备得到，即将反应物(I)地氯雷他定与反应物(II)进行酰胺化反应，脱水得到Lo-叔丁酯。优选的，反应温度高不低于150度。进一步的，反应物(I)地氯雷他定与反应物(II)的摩尔比为1：1～1.5；其中反应物(II)通过常规合成反应得到。或者采用如下反应路线，即将反应物(I)地氯雷他定与反应物(III)溶于有机溶剂中，在缚酸剂的作用在，在-5～60度下进行反应。进一步的，其中有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯中的一种。进一步的，所述缚酸剂为包括三乙胺、砒陡、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。进一步的，反应物(I)地氯雷他定与反应物(III)的摩尔比为1：1～1.5；其中反应物(III)通过常规合成反应得到。尽管本专利技术的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。本专利技术化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酷80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：采用本专利技术的技术方案，通过对氯雷他定的侧链基团进行修饰改造后，获得具有更强抑制活性的新型小分子化合物Lo-叔丁酯，经体外及动物体内实验证实，该小分子化合物Lo-叔丁酯能有效抑制金黄色葡萄球菌的毒力和生物被膜形成，且不影响细菌的生长，对哺乳动物细胞没有毒性，且对人红细胞无明显的溶血作用。该小分子化合物Lo-叔丁酯可用于制备抑制金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的药物，或制备治疗由金黄色葡萄球菌引起的疾病的药物，或制成医疗器械或医疗器具消毒液。附图说明图1是本专利技术实施例2的Lo-叔丁酯抑制金黄色葡萄球菌HG003株生物被膜形成的结晶紫染色图。图2是本专利技术实施例2的Lo-叔丁酯抑制抑制金黄色葡萄球菌HG003株生物被膜形成的OD570检测结果图。***与对照比，P<0.001(Student’sttest)。图3是本专利技术实施例2的HG003株浮游菌生长检测分析图。图4是本专利技术实施例2的Lo-叔丁酯抑制16株金黄色葡萄球菌临床株生物被膜形成的检测结果图。与对照比，*P<0.05；***P<0.001(Student’sttest)。图5是本专利技术实施例3的Lo-叔丁酯抑制5株金黄色葡萄球菌的色素减弱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-叔丁酯，其特征在于：其化学结构式如式(1)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-叔丁酯，其特征在于：其化学结构式如式(1)所示：





2.一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的药物，其特征在于：其包括如权利要求1所述的抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-叔丁酯。


3.根据权利要求2所述的抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的药物，其特征在于：所述药物为液体，药物中所述Lo-叔丁酯的浓度不小于25μM。


4.Lo-叔丁酯用于抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的药物中的用途，其特征在于：所述Lo-叔丁酯的化学结构式如下式(1)所示：





5.根据权利要求4所述的Lo-...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑金鑫，余治健，邓启文，尚永朋，林志伟，陈重，孙翔，
申请(专利权)人：深圳市南山区人民医院，
类型：发明
国别省市：广东;44