肿瘤靶向他汀类衍生物、药物配方及应用组成比例

本发明专利技术涉及肿瘤靶向他汀类衍生物(THSD)，以及其在治疗、尤其是癌症治疗中的用途。这些THSD中包括下列三个部分：一个他汀部分，其中包括一个二羟基庚酸单元(DHHA)，通过连接保持其开链结构；一个七甲川菁羰花青染料(HMCD)部分；一个将他汀部分中的DHHA连接到染料部分上的连接体。本发明专利技术还涉及向患者提供一种或多种治疗有效剂量的ELSD的给药方法，以及在协调给药机制中，ELSD和ALSD的共同给药方法。THSD及其用途的主要优点包括但不限于：能够提高疗效和剂量反应、减少他汀类药物的副作用。

Tumor targeting statins derivatives, drug formulation and Application

【技术实现步骤摘要】
肿瘤靶向他汀类衍生物、药物配方及应用
本专利技术主要涉及肿瘤靶向他汀类衍生物(THSD)，以及其在治疗、尤其是癌症治疗中的用途。
技术介绍
当前已经发现了很多的癌症治疗药物，并被用在各种标准治疗方法中，例如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和经典化疗药物。诸如吉非替尼和埃克替尼等很多TKI，以及诸如铂化合物及其衍生物、吉西他滨、阿霉素、紫杉醇和多烯紫杉醇等很多化疗药物都会产生严重的副作用以及/或者会形成耐药性。例如，铂化合物、以及其与其他药物组合后的综合疗法通常用于治疗晚期癌症或者转移癌，或者通常会发生转移的癌症。这些癌症的治疗方法非常有限，尤其是在晚期/转移之后。而且在使用特定的化疗药物治疗之后，这些癌症通常会产生耐药性。因此随之出现了很多将各种传统癌症药物组合在一起的治疗方案，例如各种化疗药物、以及化疗药物和具有特定抗癌功效的其他药物的组合。他汀类物质属于HMG-CoA还原酶抑制剂类药物，具有降低胆固醇的功效，通常具有一定的副作用。多项研究结果表明他汀类物质具有潜在抗癌功效。在部分患者身上也观察到了积极的响应，尤其是在特定类型肿瘤的临床治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酯键连接他汀类衍生物，其特征在于，分子式如式FIa所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种酯键连接他汀类衍生物，其特征在于，分子式如式FIa所示：



其中X是一个卤素残基；
其中R1是一个残基，可以从下列官能团中选择：C1-C25烷基、C5-C25芳基、C5-C25吲哚基、C5-C25噻吩基、C5-C25苯基、C5-C25萘基、C1-C25芳烷基、C1-C25烷基磺基、C1-C25烷基羧基、C1-C25烷基氨基、C1-C25ω-烷基胺、C1-C25ω-炔基、一条带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl聚乙烯链、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl羧化物、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl胺、ω-酰基-NH、ω-酰基-赖氨酰、ω-酰基-三唑、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-NH、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-赖氨酰、以及带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-三唑；
其中R2和R3是残基，可以分别从下列官能团中独立选择：氢原子、C1-C20烷基、磺酸基、C1-C20烷基羧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20芳基、-SO3H、-PO3H、-OH、-NH2、以及卤素残基；
其中R2和R3可以连接到一个碳环中的下列位置：3、3’、4、4’、5、5’、6和6’；
其中A-官能团是一个能够与药物成分兼容的带负电的阴离子；
其中带有一个酯类连接体LE，通过酯键连接到他汀残基RS上；
其中LE可以从带有LE1和LE2的官能团中选择，其中LE1为–(CH2)n–O-，其中LE2为–(CH2)n–CO–NH–(CH2)m–O-，其中n的取值为4-9、m的取值为1-4；
其中RS是一个他汀或者他汀衍生物的残基；
其中RS中带有一个二羟基庚酸单元(DHHA)，连接到构成他汀残基其余部分的RS*上；
其中RS通过其DHHA中的开链结构(-CO-CH2-COH-CH2-CHOH-RS*)连接到LE之上。


2.如权利要求1所述的酯键连接他汀类衍生物，其中他汀可以从下列物质中选择：辛伐他汀、美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、以及连接到他汀中的有效连接区域上的其他衍生物。


3.如权利要求1所述的酯键连接他汀类衍生物，其中他汀为辛伐他汀，其中的酯类连接体LE为LE2，其分子式如式FIb所示：



其中A-、X、R1、R2、R3、以及LE2连接体中的n和m都与FIa中的规定完全相同。


4.如权利要求1所述的酯键连接他汀类衍生物，其中X为氯原子。


5.如权利要求1所述的酯键连接他汀类衍生物，其中R1为–(CH2)n–SO3-烷基磺基残基，其中R1中的n可以为2、3、4、5、6、7和8。


6.如权利要求1所述的酯键连接他汀类衍生物，其中R1为–(CH2)4–SO3-烷基磺基残基。


7.如权利要求1所述的酯键连接他汀类衍生物，其中R2和R3均为氢原子。


8.一种药物配方，其特征在于，包括ELSD和一种或多种药物赋形剂，其中ELSD可以从下列物质中选择：
(i)酯键连接他汀类衍生物，其分子式如式FIa所示：



其中X是一个卤素残基；
其中R1是一个残基，可以从下列官能团中选择：C1-C25烷基、C5-C25芳基、C5-C25吲哚基、C5-C25噻吩基、C5-C25苯基、C5-C25萘基、C1-C25芳烷基、C1-C25烷基磺基、C1-C25烷基羧基、C1-C25烷基氨基、C1-C25ω-烷基胺、C1-C25ω-炔基、一条带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl聚乙烯链、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl羧化物、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl胺、ω-酰基-NH、ω-酰基-赖氨酰、ω-酰基-三唑、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-NH、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-赖氨酰、以及带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-三唑；
其中R2和R3是残基，可以分别从下列官能团中独立选择：氢原子、C1-C20烷基、磺酸基、C1-C20烷基羧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20芳基、-SO3H、-PO3H、-OH、-NH2、以及卤素残基；
其中R2和R3可以连接到一个碳环中的下列位置：3、3’、4、4’、5、5’、6和6’；
其中A-官能团是一个能够与药物成分兼容的带负电的阴离子；
其中带有一个酯类连接体LE，通过酯键连接到他汀残基RS上；
其中LE可以从带有LE1和LE2的官能团中选择，其中LE1为–(CH2)n–O-，其中LE2为–(CH2)n–CO–NH–(CH2)m–O-，其中n的取值为4-9、m的取值为1-4；
其中RS是一个他汀或者他汀衍生物的残基；
其中RS中带有一个二羟基庚酸单元(DHHA)，连接到构成他汀残基其余部分的RS*上；
其中RS通过其DHHA中的开链结构(-CO-CH2-COH-CH2-CHOH-RS*)连接到LE之上。
(ii)(i)中所述的酯键连接他汀类衍生物，其中构成RS的他汀可以从下列物质中选择：辛伐他汀、美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、以及连接到他汀中的有效连接区域上的其他衍生物。
(iii)(i)中所述的酯键连接他汀类衍生物，其中他汀为辛伐他汀，其中的酯类连接体LE为LE2(-(CH2)n–CO–NH–(CH2)m–O-)，其分子式如式FIb所示：



其中A-、X、R1、R2、R3、以及LE2连接体中的n和m都与FIa中的规定完全相同；
(iv)(i)中所述的酯键连接他汀类衍生物，其中X为氯原子；
(v)(ii)中所述的酯键连接他汀类衍生物，其中X为氯原子；
(vi)(iii)中所述的酯键连接他汀类衍生物，其中X为氯原子；
(vii)(i)中所述的酯键连接他汀类衍生物，其中R1为–(CH2)n–SO3-烷基磺基残基，其中R1中的n可以为2、3、4、5、6、7和8；
(viii)(ii)中所述的酯键连接他汀类衍生物，其中R1为–(CH2)n–SO3-烷基磺基残基，其中R1中的n可以为2、3、4、5、6、7和8；
(ix)(iii)中所述的酯键连接他汀类衍生物，其中R1为–(CH2)n–SO3-烷基磺基残基，其中R1中的n可以为2、3、4、5、6、7和8；
(x)(i)中所述的酯键连接他汀类衍生物，其中R1为–(CH2)4–SO3-烷基磺基残基；
(xi)(ii)中所述的酯键连接他汀类衍生物，其中R1为–(CH2)4–SO3-烷基磺基残基；
(xii)(iii)中所述的酯键连接他汀类衍生物，其中R1为–(CH2)4–SO3-烷基磺基残基。


9.如权利要求8所述的药物配方，其中包括一种或多种ELSD，同时还包括一种分子式如式FIIa所示的ALSD



其中X是一个卤素残基；
其中R1是一个残基，可以从下列官能团中选择：C1-C25烷基、C5-C25芳基、C5-C25吲哚基、C5-C25噻吩基、C5-C25苯基、C5-C25萘基、C1-C25芳烷基、C1-C25烷基磺基、C1-C25烷基羧基、C1-C25烷基氨基、C1-C25ω-烷基胺、C1-C25ω-炔基、一条带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl聚乙烯链、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl羧化物、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl胺、ω-酰基-NH、ω-酰基-赖氨酰、ω-酰基-三唑、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-NH、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-赖氨酰、以及带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-三唑；
其中R2和R3是残基，可以分别从下列官能团中独立选择：氢原子、C1-C20烷基、磺酸基、C1-C20烷基羧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20芳基、-SO3H、-PO3H、-OH、-NH2、以及卤素残基；
其中R2和R3可以连接到一个碳环中的下列位置：3、3’、4、4’、5、5’、6和6’；
其中A-官能团是一个能够与药物成分兼容的带负电的阴离子；
其中带有一个酰胺连接体LA，通过酰胺键连接到他汀残基RS上；
其中LA可以从带有LA1和LA2的官能团中选择，其中LA1为–(CH2)n–NH-，其中LA2为–(CH2)n–CO–NH–(CH2)m–NH-，其中n的取值为4-9、m的取值为1-4；
其中RS是一个他汀或者他汀衍生物的残基；
其中RS中带有一个二羟基庚酸单元(DHHA)，连接到构成他汀残基其余部分的RS*上；
其中RS通过其DHHA中的开链结构(-CO-CH2-COH-CH2-CHOH-RS*)连接到LA之上。


10.一种治疗癌症的方法，其特征在于，包括向患者给予充分数量，足以抑制癌细胞或癌前细胞生长、或者足以诱导癌细胞或癌前细胞凋亡的一种或多种ELSD，还可以选择共同给予一种或多种ALSD
其中的一种或多种ELSD可以从下列物质中选择：
(i)酯键连接他汀类衍生物，其分子式如式FIa所示：
...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟维国，朱家仪，张驿，程宇平，余波，廖凯，
申请(专利权)人：德珍中国医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51