本发明专利技术提供一种3‑(4‑氯丁基)‑5‑氰基吲哚的制备方法，利用1‑(2‑硝基‑5‑氰基)苯基‑5‑氯正戊烷和甲叉化试剂缩合，然后将所得1‑取代基‑2‑(2‑硝基‑5‑氰基)苯基‑6‑氯正己‑1‑烯经还原‑环化反应制备3‑(4‑氯丁基)‑5‑氰基吲哚。本发明专利技术的方法原料廉价易得，制备方法简单，操作简便、安全，易于实现，成本低；废酸废水产生量少，绿色环保；原子经济性好，产物收率和纯度高，适合工业化生产。
A preparation method of 3 - (4-chlorobutyl) - 5-cyanodiindole
【技术实现步骤摘要】
一种3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法
本专利技术涉及一种3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法，属于医药化学
技术介绍
盐酸维拉佐酮(VilazodoneHydrochloride)是由ClinicalData公司开发的一种同时具有5-HT1A受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药比较，具有起效快、副作用少等特点，于2011年1月21日获得美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人的中重度抑郁症。其中3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(Ⅰ)是制备盐酸维拉佐酮的关键中间体，盐酸维拉佐酮、3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(Ⅰ)的结构式如下所示。尽管关于制备中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的报道较多，但是多数是以5-氰基吲哚为原料，于不同的路易斯酸催化下，和4-氯丁酰氯经傅克酰化反应制得3-(4-氯丁酰基)-5-氰基吲哚，然后经不同还原剂还原酮羰基制备而得，反应过程描述为以下合成路线1。采用上述合成路线1的方法制备3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(Ⅰ)的报道也很多，如：1、文献“JournalofMedicinalChemistry,2004,47(19):4684-4692”采用红铝作为还原剂，四氢呋喃作为溶剂，在0℃下反应两小时，通过柱层析和重结晶，得到化合物Ⅰ，收率为26％。产物收率和纯度低，需要通过重结晶和柱层析方法来纯化，不适合工业化放大。2、专利文献US6509475和德国专利文献DE4333254以异丁基氯化铝催化傅克酰基化反应和还原反应，异丁基氯化铝价格昂贵，化学性质不稳定，对反应设备要求高，安全操作性差，不适合大量产业化生产。3、中国专利文献CN102875440A使用大量的路易斯酸(共4.3当量)和还原剂硼氢化钠(4.68当量)，成本高、废酸废水产生量大、不环保，收率为58-69％，收率低。4、中国专利文献CN102659660A使用三氟乙酸-硼氢化钠作为还原剂还原傅克酰基化反应产物3-(4-氯丁酰基)-5-氰基-吲哚，收率85.0％，但仍不可避免产生大量废酸废水，不环保，同时原料成本高。以上采用合成路线1的方法均存在原料5-氰基吲哚价格高，路易斯酸使用量大，后处理产生大量废酸废水、环保性差，产品成本高，产物收率和纯度低等弊端，难以进行有效工业化放大。除了上述合成路线1的方法，其它合成3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法也有报道，如：中国专利文献CN103709089A提出一种3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法，先用取代苯磺酰卤对5-氰基吲哚环上的N位进行保护得到N-取代苯磺酰基-5-氰基吲哚，然后与1-氯-4-碘丁烷或1-氯-4-溴丁烷反应得到N-取代苯磺酰基-3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚，最后在碱性介质中经水解反应得到目标物，总产率最高可达75.3％，反应过程描述为以下合成路线2。但该方法原子经济性差，总产率相对较低，存在废水量大、环保性差的弊端。中国专利文献CN102964287A使用环庚烯为原料，经臭氧化反应、缩醛化和还原反应得到1,1-二甲氧基-6-氯己烷，然后和4-氰基苯肼盐酸盐经Fischer吲哚关环反应得到3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚，总收率75.0-80.0％，反应过程描述为以下合成路线3。该方法原料环庚烯和4-氰基苯肼盐酸盐价格高，操作要求高，总收率相对较低，不利于工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法。本专利技术的方法原料廉价易得，制备方法简单，操作简便、安全，易于实现，成本低；废酸废水产生量少，绿色环保；原子经济性好，产物收率和纯度高，适合工业化生产。术语说明：式Ⅱ化合物：1-(2-硝基-5-氰基)苯基-5-氯正戊烷；式Ⅲ化合物：1-取代基-2-(2-硝基-5-氰基)苯基-6-氯正己-1-烯；所述取代基为OR或NR2，R为甲基或乙基；式Ⅰ化合物：3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种式Ⅰ所示的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法，包括步骤：(1)通过使式Ⅱ化合物与甲叉化试剂缩合制备式Ⅲ化合物；其中，式Ⅲ化合物结构式中，G为OR或NR2，R为甲基或乙基；(2)将式Ⅲ化合物转化为3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(Ⅰ)。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述缩合反应是于溶剂A中、催化剂的作用下进行的。优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲叉化试剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-15):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-7):1。优选的，所述催化剂为Lewis酸，进一步优选为氯化锌、氯化铁、氯化铝或氯化亚铜；所述催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的0.5％～10％，进一步优选的，所述催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的1％～5％。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述甲叉化试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇或N,N-二乙基甲酰胺缩二甲醇中的一种或两种以上的组合；所述甲叉化试剂不做溶剂时，和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-5.0):1；优选的，所述甲叉化试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.2-2.0):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为60-130℃；优选的，所述缩合反应温度为90-110℃。缩合反应时间为2-10小时；优选的，缩合反应时间为3-6小时。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中缩合反应进行时，同时蒸出反应体系中的缩合反应副产物醇，以利于原料的转化以及反应的进行。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中将式Ⅲ化合物转化为3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(Ⅰ)的方法包括步骤：于助溶剂B和加氢催化剂存在下，式Ⅲ化合物经还原-环化反应得到3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(Ⅰ)。优选的，所述助溶剂B为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合；所述助溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，所述助溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(8-12):1。优选的，所述加氢催化剂为钯炭催化剂或兰尼镍催化剂；所述加氢催化剂的质量为式Ⅲ化合物质量的0.5％～25％；进一步优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅲ化合物质量的0.5％～10％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅲ化合物质量的5％～25％；最优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅲ化合物质量的1％～5％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅲ化合物质量的10％～15％。优选的，所述还原-环化反应温度为20～100℃，氢气压力为0.1-0.5MPa；进一步优选的，所述还原-环化反应温度为本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式Ⅰ所示的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法，包括步骤：/n(1)通过使式Ⅱ化合物与甲叉化试剂缩合制备式Ⅲ化合物；/n
【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物与甲叉化试剂缩合制备式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅲ化合物结构式中，G为OR或NR2，R为甲基或乙基；
(2)将式Ⅲ化合物转化为3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缩合反应是于溶剂A中、催化剂的作用下进行的。
3.根据权利要求2所述的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲叉化试剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-15):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-7):1；
b、所述催化剂为Lewis酸，优选为氯化锌、氯化铁、氯化铝或氯化亚铜；所述催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的0.5％～10％；优选的，所述催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的1％～5％。
4.根据权利要求1所述的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述甲叉化试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇或N,N-二乙基甲酰胺缩二甲醇中的一种或两种以上的组合；所述甲叉化试剂不做溶剂时，和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-5.0):1；优选的，所述甲叉化试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.2-2.0):1；
b、所述缩合反应温度为60-130℃；优选的，所述缩合反应温度为90-110℃。
5.根据权利要求1所述的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中缩合反应进行时，同时蒸出反应体系中的缩合反应副产物醇。
6.根据权利要求1所述的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将式Ⅲ化合物转化为3...
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，吕强三，张明峰，孙玉龙，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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