七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物、复合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了七甲基碳菁染料‑交联四环胺螯合剂偶联物，包括交联剂基团L和交联四环胺(CTC)螯合剂残基R偶合的七甲碳菁染料(HMCD)基团；所述交联剂基团L由零个或一人或多个氨基酸残基组成；所述交联四环胺(CTC)螯合剂残基R为CB‑TE2A或DiAmSar或其衍生物组成的基团；所述交联四环胺(CTC)螯合剂残基R与

【技术实现步骤摘要】
七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物、复合物及其用途
本专利技术涉及七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物
，尤其是七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物、复合物及其用途。
技术介绍
目前，现有技术中只有有限数量的诊断或治疗性放射性药物可用于肿瘤成像或癌症治疗。成像只需极低浓度的放射性药物，例如用正电子发射断层扫描(PET)检测正电子发射体。体内放射治疗是一种将放射源置于受试者体内进行癌症治疗的方法。体内放射治疗可能是全身性的，即随血液进入全身组织来进行治疗，通过放射性金属附近的细胞所受到的辐射来杀死癌细胞。放射性金属可以通过螯合或与多种螯合化合物络合，并与靶向配体偶合来传递。目前，用于此类靶向放射治疗的放射性核素复合物主要是诊断性的，治疗应用有限。其中，放射性核素复合物包括各种抗体、蛋白质和一些较小的化合物，特别是能够针对某些类型癌症的多肽。将放射性核素和放射性金属用于肿瘤成像或向靶向癌症药物添加成像功能的例子包括某些染料偶合物，即近红外(NIR)七甲基碳菁染料(HMCD)偶联物。这些被描述用于靶向癌症药物治疗和成像，例如在“WO2016106324”和“US10307489”中，并且包括双偶联染料-药物螯合剂偶联物，其中染料与a)抗癌药物吉西他滨以及b)成像基团偶合；一个这样的成像基团是64Cu-DOTA。螯合/复合放射性金属用于为癌症药物偶联物提供成像功能。肖等人也在《核医学与生物学》第40期第351-360页(2013年)描述了一种通过赖氨酸交联的七甲基碳菁染料与放射金属铜-64的DOTA复合物(DZ-1-Lys-DOTA-Cu-64)的偶联物用于癌症成像，例如在“WO2016106324”中所述。已知放射性金属复合物的问题可能是体内(例如血液和/或血清)缺乏稳定性，这可能导致性能不足，特别是在试图检测小的继发性肿瘤或转移时，成像性能和/或成像质量差(例如低信号强度、高噪声、低信号/噪声比和/或分辨率)，以及低疗效和不必要的高辐射暴露，以及相关的副作用和对非癌组织和器官的损伤。铜放射性金属的具体问题包括由螯合剂或放射性金属或其组合介导的体内生物分布差和/或稳定性差，这可能是由于铜从螯合剂离解和/或非靶组织结合引起的。一些螯合物会在非靶组织如肝脏、肾脏或其他器官中滞留。64Cu的解离和结合可能会阻止预期的靶向癌细胞或肿瘤，而将64Cu靶向或更确切地说，将64Cu重新定向到身体的其他非癌性部位，并使这些部位暴露于有害辐射。一些放射性金属螯合物(或它们的解离产物)在其它器官，如肝脏、肾脏、血液、骨骼和/或骨髓中显示出活性。例如，如果螯合物-生物分子在动力学和/或热力学上不够稳定，那么在解离时，64Cu可能会与其他蛋白质结合。放射性化学物质的其它问题可能包括以下一个或多个：缺乏对一种或多种癌症治疗的适用性、敏感性不足、对癌细胞的选择性不足、肿瘤与非癌组织之间随时间变化的对比度不足、生物分布不足、肿瘤靶向性不足、组织和/或肿瘤穿透性不足，在肿瘤组织中分布不均匀，肿瘤堆积率不足，在肿瘤中滞留不足，给药后从血液中清除缓慢，组织和器官的放射性照射不高，重要器官如肾脏、肝脏、心脏等的清除率低,非目标组织或器官，特别是包囊组织，如器官和致密组织，包括肿瘤组织，特别是钙化的肿瘤组织，在身体和器官包括心、肝、肺和肾中缓慢建立稳态分布，在一个或多个器官包括肾和/或肝中持续存在放射性，与一种或多种放射性金属没有形成稳定的复合物或难以形成稳定的复合物，复合物形成率低，与一种或多种放射性金属的标记效率低，在水溶液中的溶解度不够，在水溶液中的稳定性低，在生理pH值下的稳定性低，体内稳定性低，放射性金属与复合物的解离率高，尤其是体内解离率高，肿瘤特异性靶向性慢，器官蓄积性高(如。如肾、脾、肝、心)，清除慢(如从血液、肝、肾等器官中清除)，合成困难或成本高。技术人员已尝试将各种靶向配体、螯合剂和放射性组合物用于成像、放疗或两者兼用，包括将相同靶向配体配对的治疗方法。然而，靶向配体对其受体的亲和力已被发现强烈依赖于所用的螯合剂和放射性金属，因此它们的疗效是不可预测的。类似的不可预测性适用于放射性金属络合物的稳定性，因为保留放射性金属可能受到靶向配体、螯合剂或其组合的影响，以及它们与所需放射性金属组合物的影响。放疗往往比单纯的成像应用更具挑战性，因此通过放疗进行治疗的选择更为有限。需要精心地将合适的放射性核素与合适的螯合剂和合适的靶向配体相结合，以提供所需的特性，包括亲和力、稳定性和药代动力学。特定的放射性金属可能以特定的不同百分比发射一种或多种类型的粒子或辐射物，对于合适的靶向，需要将载体与给定的放射性金属进行仔细地协调，以保持复合物稳定，足以有效地破坏目标癌症，但到达目标位置时不会对身体其他部位及其器官和组织造成附带辐射损伤。有些疗法可以在一定程度上同时提供治疗和诊断成像，但为了提高每一种治疗方法的性能，通常采用诊断试剂。“真正的”治疗诊断试剂是相同的配对，即具有相同的载体用于治疗诊断放射性金属以摧毁肿瘤，并且采用成像放射性金属进行诊断和/或引导治疗。然而，螯合剂和放射性金属都会影响重要的性能特征和药代动力学，因此，给定的载体可能无法为所需的放射性金属组合提供具有合适特征、稳定性和有效性的相同配对。作为替代方案，如果结合亲和力不存在临床显著差异，则可使用非相同配对来调整特征。因此，能够提供诊断治疗功能的药剂或试剂往往缺乏真正的诊断功能或其他理想的特征，即能够同时提供足够的治疗效果和足够高的成像灵敏度，并具有相似的药代动力学，以及可避免的一般药代动力学，对癌细胞具有很强的毒性，但对非癌细胞的毒性很低。放射性化学物质的一个具体问题是在某些器官(例如但不限于肾脏、肝脏等)中观察到的强烈且持续的放射性定位，这影响了受影响器官区域的肿瘤可视性并限制了治疗潜力，如肾或肝肿瘤和该区域的肿瘤定位。因此，有利于降低肾脏放射性水平，但不降低靶组织中的放射性水平。放射性核素复合物也可能遇到肾脏近端小管的重吸收和/或放射性代谢物在细胞中，特别是在肾细胞或其他器官细胞中不利的长时间滞留，这可能导致不希望的持续放射性。因此，急需要提出一种七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物，以适合体内应用的放射治疗，包括有效性、稳定性和充分的肿瘤穿透性；以提供改善成像、改善治疗或两者兼而有之的治疗诊断放射性药物。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的在于提供七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物、复合物及其用途，本专利技术采用的技术方案如下：七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物，包括交联剂基团L和交联四环胺(CTC)螯合剂残基R偶合的七甲碳菁染料(HMCD)基团，其分子式如FI所示：其中，交联剂基团L由零个或一人或多个氨基酸残基组成；所述交联四环胺(CTC)螯合剂残基R为CB-TE2A或DiAmSar或其衍生物组成的基团；所述交联四环胺(CTC)螯合剂残基R与64Cu结合。一种采用七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物的复合物，所述交联四环胺(CTC)螯合剂残基R为CB-TE2A；所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物，其特征在于，包括交联剂基团L和交联四环胺(CTC)螯合剂残基R偶合的七甲碳菁染料(HMCD)基团，其分子式如FI所示：/n

【技术特征摘要】
1.七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物，其特征在于，包括交联剂基团L和交联四环胺(CTC)螯合剂残基R偶合的七甲碳菁染料(HMCD)基团，其分子式如FI所示：



其中，交联剂基团L由零个或一人或多个氨基酸残基组成；所述交联四环胺(CTC)螯合剂残基R为CB-TE2A或DiAmSar或其衍生物组成的基团；所述交联四环胺(CTC)螯合剂残基R与64Cu结合。


2.一种采用权利要求1所述的七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物的复合物，其特征在于，所述交联四环胺(CTC)螯合剂残基R为CB-TE2A；所述交联剂基团L为连接DZ-1和螯合剂的赖氨酸残基；所述复合物的分子式如FII所示：





3.一种采用权利要求1所述的七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物的复合物，其特征在于，所述交联四环胺(CTC)螯合剂残基R为DiAmSar；所述交联剂基团L为连接DZ-1和螯合剂的赖氨酸残基；所述复合物的分子式如FIII所示：





4.一种根据权利要求1～3任一项所述的七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物的用途，其特征在于，采用一种或多种复合物作为赋形剂以形成药物制剂。


5.一种根据权利要求1～3任一项所述的七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物的用途，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟维国，王若翔，张驿，程宇平，余波，
申请(专利权)人：德珍中国医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51