一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药物合成领域，具体涉及一种瑞维那新关键中间体(Ⅱ)，也涉及该中间体(Ⅱ)的制备方法及利用此中间体(Ⅱ)制备式(I)瑞维那新的方法。中间体(Ⅱ)由化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)进行酰胺反应制得。由中间体(Ⅱ)再进行取代反应可以得到瑞维那新。本发明专利技术的合成路线条件温和，转化率、选择性高，反应收率、反应效率高，能耗低，后处理方便，反应操作简便，更适合工业化生产。

A new intermediate of rivenacin and its preparation method and its preparation method

The invention relates to the field of pharmaceutical synthesis, in particular to a key intermediate (\u2161) of rivenacin, a preparation method of the intermediate (\u2161) and a method for preparing formula (I) rivenacin by using the intermediate (\u2161). The intermediate (II) is prepared by the amide reaction of compound (IV) and compound (V). Rivenacin can be obtained by the substitution reaction of intermediate (II). The synthesis route of the invention has mild conditions, high conversion rate and selectivity, high reaction yield and efficiency, low energy consumption, convenient post-treatment, simple reaction operation and is more suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法
本专利技术属于药物合成
本专利技术公开了一种瑞维那新关键中间体(Ⅱ)及其制备方法和利用此中间体制备瑞维那新的方法。
技术介绍
瑞维那新是长效毒蕈碱拮抗剂，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺部功能，减少慢性阻塞性肺病的临床症状并预防疾病的进一步恶化。2017年11月13日，Theravance生物制药公司向美国FDA提交瑞维那新用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)维持治疗的新药上市申请，2018年11月9日获得批准。瑞维那新的化学名为：1-(2-{4-[(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基}乙基)哌啶-4-基N-({1,1'-联苯}-2-基)氨基甲酸，其化学结构式如式(I)所示：CN1930125A中公开了式(I)化合物的制备方法，该路线中以二氯甲烷为溶剂，以EDC为缩合剂，先由化合物(8)和(9)中进行酰胺反应得到化合物(10)，再与化合物(11)发生还原胺化反应得到式(I)化合物。本反应主要的缺点是：反应时间长，收率较低，且本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅱ)化合物或其盐，结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅱ)化合物或其盐，结构式为：



X代表氯、溴或碘。


2.一种式(Ⅱ)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物在碱性条件下溶于有机溶剂中进行酰胺化反应：





3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉中的一种或几种。


4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或几种。


5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的式(IV)化合物与式(V)化合物摩尔比为1:(1～2)。


6....

【专利技术属性】
技术研发人员：甄宜战，周化印，赵显栋，高超，陈敬金，张志强，
申请(专利权)人：山东百诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37