多价肺炎链球菌疫苗组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)疫苗组合物，更具体来说提供了一种疫苗组合物，其包含：(i)荚膜多糖‑蛋白偶联物；(ii)2‑苯氧基乙醇(2‑PE)；和(iii)甲醛(HCHO)，并提供了制备所述疫苗组合物的方法。

Multivalent Streptococcus pneumoniae vaccine composition

The invention relates to a Streptococcus pneumoniae vaccine composition, and more particularly provides a vaccine composition, which comprises: (I) capsular polysaccharide \u2011 protein conjugate; (II) 2 \u2011 phenoxyethanol (2 \u2011 PE); and (III) formaldehyde (HCHO), and provides a method for preparing the vaccine composition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多价肺炎链球菌疫苗组合物
本专利技术涉及针对肺炎球菌(肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae))的疫苗组合物，更具体来说，涉及一种疫苗组合物，其包含(i)荚膜多糖-蛋白偶联物，(ii)2-苯氧基乙醇(2-PE)和(iii)甲醛(HCHO)，以及制备所述疫苗组合物的方法。
技术介绍
肺炎球菌(肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia))是一种革兰氏阳性且溶血的链球菌菌株，并且在全世界是婴儿、儿童和老年人中脑膜炎、肺炎和严重的侵袭性感染的主要原因。每年有超过160万人死于肺炎球菌疾病(2008，世界卫生组织(InternationalHealthOrganization)数据)，尤其是，在免疫力低的5岁以下的儿童和65岁以上的老年人中，由肺炎球菌引起的侵袭性感染疾病的发病率高。肺炎球菌根据包围其外部(细胞膜)的作为主要毒力因子的荚膜多糖的结构和免疫学特征，被分类为大约超过90种血清型，并且它们中的约20种已知与人类中80～90％的致病性相关。肺炎球菌的唯一宿主是人类，并且它们通常聚居于健康的正常鼻咽(20～40％的婴儿，5～10％的成年人)。在2005年，疾病预防和控制中心(CentersforDiseaseControlandPrevention)(CDC)报告，仅在发展中国家每年就有大约210万5岁以下的儿童死于肺炎，他们中的120万人死于肺炎球菌感染，并且在美国，每年由肺炎球菌造成的脑膜炎和败血症分别发生约3,000和50,000例(PetersTR,PoehlingKA等，侵袭性肺炎球菌疾病(Invasivepneumococcaldisease)，JAMA2007；297:1825-6)。此外，根据作为肺炎球菌疾病的数据库的pneumoACTION数据库，在2000年，在韩国在儿童中肺炎球菌感染的发病数为每年24,047例，并且他们中的47例死亡(www.pneumoadip.org)。此外，根据由疾病预防和控制中心(CentersforDiseaseControlandPrevention)发布的最新的“韩国儿童和青少年中肺炎球菌的血清型分析的研究”(studyontheserotypeanalysisofpneumococcusinchildrenandadolescentsinthecountry)，肺炎球菌是3个月～59个月之间的婴儿中最常见的(43.7％)侵袭性感染原因。对于引起全世界侵袭性感染疾病的肺炎球菌来说，除了青霉素之外，对三种以上药物表现出耐药性的多药耐药性细菌增加，并因此使肺炎球菌感染性疾病的治疗更加困难。因此，对在具有肺炎球菌感染性疾病的高风险的儿童和老年人中进行针对肺炎球菌的疫苗接种，始终存在着需求。为了预防肺炎球菌感染性疾病，从1977年起已开发并批准了多价肺炎球菌多糖疫苗，并且这些荚膜多糖疫苗已被证实对于在老年人和高风险患者中预防肺炎球菌疾病来说是有用的。然而，由于婴儿和儿童中免疫系统的成熟性低于成年人，在仅仅给药多糖疫苗的情况下，期待起到疫苗的作用是困难的，因为免疫系统不能将多糖抗原识别为外部侵袭性因子。为了解决多糖疫苗在婴儿和儿童等中降低免疫原性的这种问题，已开发并使用了7价肺炎球菌偶联物疫苗(7vPnC，)，这是一种将提高免疫原性的载体蛋白偶联到多糖抗原的荚膜多糖-蛋白偶联物疫苗，并且在许多参考文献中已报道它对于在婴儿和儿童中预防中耳中的侵袭性疾病和炎症来说是有效的。然而，所述7价疫苗的使用引起由用于所述疫苗的疫苗血清型引起的侵袭性疾病的减少，但此外还表现出由部分非疫苗血清型引起的肺炎球菌疾病相对增加的现象。因此，目前已开发并可商购10价荚膜多糖-蛋白偶联物疫苗和其中向的基础血清型添加了6种血清型的13价肺炎球菌偶联物疫苗但对于被包含的某些血清型来说，已报道了它们作为疫苗的药效不足的可能性[AndrewsNJ等，(2014)LancetInfecDis(14)839；Prevenar13的EMEA评估报告(EMEAAssessmentReportforPrevenar13)，(2009)EMA/798877/2009]，因此，对显示出更高和更稳定的阈值的新的疫苗制剂的开发，始终存在着需求。同时，疫苗注射剂型应该使用防腐剂来防止微生物的污染。对于由UN等出口到欠发达国家的混合疫苗产品来说，由于国家的环境、配送方法、成本等，其中包含防腐剂的多剂产品是优选的。存在硫柳汞、2-苯氧基乙醇(2-PE)、苯酚等作为用于疫苗产品的防腐剂，并存在本领域中常用的防腐剂的量。例如，硫柳汞以10μg/mL的浓度使用，2-PE以5mg/mL的浓度使用，并且包含它们的多剂疫苗产品如果通过了EP-B(欧洲药典B类)或USP(美国药典)标准的杀细菌能力测试，则可以被商业化。硫柳汞(merthiolate)是一种乙基汞衍生化合物，自从1930年代早期以来已被用作多剂疫苗注射剂的防腐剂。硫柳汞已被用于在疫苗产品的储存和使用期间防止污染微生物的生长和维持无菌条件的目的，并且许多获得WHOPQ(预审合格)的5价液体混合疫苗(包括D、T、P、Hib、HBsAg)含有这种硫柳汞作为防腐剂。2-苯氧基乙醇(2-PE)被用作化妆品和经皮药物的防腐剂，并且也用作疫苗注射剂的防腐剂。然而，由于用于实现疫苗的杀细菌活性的这些防腐剂组分的量可能足以引起毒性和/或副作用，因此对降低它们的使用量并提供足够的杀细菌活性的技术的开发，存在着需求。
技术实现思路
[技术问题]一个实例提供了一种肺炎球菌疫苗组合物，其包含(i)肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的荚膜多糖-蛋白偶联物，(ii)2-苯氧基乙醇(2-PE)，和(iii)甲醛(HCHO)。所述疫苗组合物可以是用于多次给药的多剂量疫苗组合物。另一个实例提供了一种用于预防或治疗肺炎球菌感染疾病的药物组合物，其包含所述肺炎球菌疫苗组合物。所述用于预防或治疗的药物组合物可以是用于多次给药的多剂量药物组合物。其他实例提供了一种用于制备具有提高的稳定性和/或防腐能力(或杀细菌活性)的肺炎球菌疫苗组合物的方法，所述方法包括制备肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的荚膜多糖-蛋白偶联物的步骤，和将所述荚膜多糖-蛋白偶联物与2-苯氧基乙醇(2-PE)和甲醛(HCHO)混合的步骤；以及一种用于提高肺炎球菌疫苗的稳定性和/或防腐能力(或杀细菌活性)的方法。所述疫苗组合物可以是用于多次给药的多剂量疫苗组合物。所述制备荚膜多糖-蛋白偶联物的步骤可以包括执行氰基化方法以将所述荚膜多糖和蛋白通过-O-C(NH)-NH-连接的步骤。[技术方案]一个实施方式提供了一种肺炎球菌疫苗组合物或肺炎球菌免疫原性组合物，其包含下述组分或基本上由下述组分构成：(i)荚膜多糖-蛋白偶联物，其中所述荚膜多糖源自于肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)，(ii)2-苯氧基乙醇(2-PE)，和(iii)甲醛(HCHO)。...

【技术保护点】
1.一种针对肺炎球菌的多价疫苗组合物，其包含：/n(i)荚膜多糖-载体蛋白偶联物，/n(ii)4mg/mL以上并少于7mg/mL的2-苯氧基乙醇(2-PE)，和/n(iii)90μg/mL至200μg/mL的甲醛(HCHO)，/n其中所述荚膜多糖包含13至24种源自于肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型的荚膜多糖。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170315 KR 10-2017-00326431.一种针对肺炎球菌的多价疫苗组合物，其包含：
(i)荚膜多糖-载体蛋白偶联物，
(ii)4mg/mL以上并少于7mg/mL的2-苯氧基乙醇(2-PE)，和
(iii)90μg/mL至200μg/mL的甲醛(HCHO)，
其中所述荚膜多糖包含13至24种源自于肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)血清型的荚膜多糖。


2.权利要求1的针对肺炎球菌的多价疫苗组合物，其中所述荚膜多糖包含选自以下的13至24种荚膜多糖：源自于肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F的荚膜多糖。


3.权利要求2的针对肺炎球菌的多价疫苗组合物，其中所述荚膜多糖包含
源自于肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的13种荚膜多糖；
源自于肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的14种荚膜多糖；
源自于肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23F、2和12F的15种荚膜多糖；
源自于肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23F、2和15B的15种荚膜多糖；或
源自于肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F的17种荚膜多糖。


4.权利要求1的针对肺炎球菌的多价疫苗组合物，其中所述载体蛋白是CRM197蛋白。...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵成济，崔淑英，朴惠梶，
申请(专利权)人：株式会社LG化学，
类型：发明
国别省市：韩国;KR