芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种式Ⅳ‑a所示的芳基‑2‑硫代海因类化合物，及其制备方法，以及式Ⅳ‑a化合物作为关键中间体制备式Ⅴ‑a化合物的方法。首先，以氨基酸为起始原料，经酰氯化，取代反应，经硫代源关环试剂关环后，即得式Ⅳ‑a化合物。所述的式Ⅳ‑a化合物进一步与式Ⅳ‑A化合物进行偶联反应可制备第二代雄激素受体信号抑制剂。该工艺路线反应温和、操作简单，同时还避免了传统工艺中氰化物或氰基类化合物的使用，因此适合工艺化生产。

Intermediate of aryl-2-thiohydantoin, its preparation and Application

The invention relates to an aryl \u2011 2 \u2011 thiohydantoin compound as shown in formula \u2163 \u2011 a, a preparation method thereof, and a method for preparing formula \u2164 \u2011 a compound as a key intermediate. First, the compound of formula \u2163 \u2011 a was obtained by acyl chlorination, substitution reaction and ring closing with thio source ring closing reagent. The second generation of androgen receptor signal inhibitors can be prepared by further coupling reaction between the compound of formula \u2163 \u2011 A and the compound of formula \u2163 \u2011 a. The process is characterized by mild reaction, simple operation, and avoiding the use of cyanide or cyano compounds in traditional process, so it is suitable for technological production.

【技术实现步骤摘要】
芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用
本专利技术涉及医药化工领域，式Ⅳ-a所示的芳基-2-硫代海因类化合物为一种关键的医药中间体，可用于制备第二代雄激素受体信号抑制剂Apalutamine、Enzalutamide。
技术介绍
前列腺癌是男性生殖系统最为常见的恶性肿瘤，是发生在前列腺上皮得恶性肿瘤，其主要包括腺癌(腺泡腺癌)，导管腺癌，尿路上皮癌，鳞状细胞癌。腺鳞癌等，其中前列腺鳞占95％，通常所说得前列腺癌就是指前列腺腺癌，该癌症仅次于肺癌，虽年龄得增长而增大发病几率。传统治疗前列腺癌的方法手段是通过手术或者雄性激素拮抗剂，早期的雄性激素拮抗剂主要有比卡鲁胺(Bicalutamine)，阿比特龙或者Enzalutamide等，但患者在服药一段时间后会产生严重的抗药性，Apalutamine的发现在某种程度上弥补了早期雄性激素拮抗剂的不足。关于Apalutamine和Enzalutamide的现有合成工艺，可做如下归类整理：一、合成Apalutamide的现有技术①专利WO2008119015A2、US20110003839A1、US20100190991A1、US20130116258A1、WO2014190895A1等文献公开的合成路线如下所述：该方法存在以下缺陷：在酸性环境下，大量氰化钠，氰化钾或者TMSCN等的使用，在生产过程中存在严重的安全隐患，生产过程中存在大量三废，难处理，对环境污染严重。另外该路线使用的初始原料环丁酮受工艺安全制约，商业化生产存在困难，造成下游产品价格居高不下。②专利CN101454002A公开的如下的工艺路线：该路线需要使用微波条件，不适合工业化放大生产，而且在制备中间体AR-5的过程中，需要使用氰化钠等剧毒品，不利于工业化操作。③专利WO2016100652A2、CN107501237A公开了如下反应路线：两种方法的制备过程中，均需要使用大量的恶臭物硫光气，反应总收率低，路线长，成本高，不适合工艺化生成。④专利WO2007126765A2亦报道了一种新工艺路线：但是，此路线线性步骤过长，路线中使用了剧毒氰化钠，工艺操作比较繁琐，而且多步反应需要使用贵金属钯催化，放大生产路线成本较高。⑤此外，专利WO2016100645A1提供了一种简化的新合成方法：虽然，该路线步骤短，但是氰化钠的使用在工业化生产中存在严重安全隐患，钯催化的羰基插入反应或格氏交换反应路线成本较高、反应要求苛刻，不适合工业生产。二、合成Enzalutamide的现有技术①专利WO2011029392A1和文献BioorganicMedicinalChemistry，8150，18(23)，2010均报道了以下工艺路线：此路线的第二步反应收率只有7％-8％，且需要在110度微波条件下反应，不适于工业化大生产。②文献Jung，M.E.；Ouk，S.；Yoo，D.；Sawyers，C.L.；Chen，C.；Tran，C.；Wongvipat，J.JournalofMedicinalChemistry2010，53，2779和专利CN101222922B均公开了如下工艺路线：该方法反应收率为25％，同样需要在110度微波条件下反应，且路线中用到的原料丙酮氰醇为剧毒品，对环境污染比较大。此外，反应的后处理还用到柱层析，不适合工业化生产。③文献JournalofmedicinalChemistry，2779-2796，53(7)，2010报道了如下工艺：其中，第二步反应的收率仅为26％，且反应需要用强碱和130℃以上的高温。总体而言，该路线的反应条件较为苛刻且收率偏低，存在安全隐患。④专利CN103108549A、WO2011106570A1公开了两种路线：路线一：该反应的第二步反应收率为36％，第三步反应收率只有4％。此外，第三步反应中还用到了剧毒品硫光气，对环境和人体有较大危害。路线二：虽然，相较于路线一，该反应的第三步反应收率有较大提升(提高到78％)，但第二步中用到剧毒碘甲烷做甲基化试剂，同样不适于工业化大生产。⑤专利WO2006124118A1、WO2013087004A1、WO2011103202A2、WO2011029392A1、US20070254933A1，以及文献JournalofMedicinalChemistry，53(7),2779-2796,2010；均报道了如下合成路线：该路线使用到高碘酸，其危险系数较高；其次，反应中还用到丙酮氰醇，此为剧毒品；同时，制备化合物A还需要使用剧毒、恶臭的硫光气。因此，该路线环境不友好，且不适合工业化生产。综上所述，目前报道的Apalutamide和Enzalutamide的现有工艺方法或多或少均难以克服如下技术缺陷：1、使用有毒或剧毒物，环境不友好；2、单步骤或多步骤反应收率低，不适合大规模生产；3、反应条件苛刻，不能满足目前工业化生产的要求。
技术实现思路
为解决上述现有技术缺陷，本专利技术的目的是提供一种新的式Ⅳ-a所示的芳基--2-硫代海因类化合物及其制备方法，以及该化合物进一步制备Apalutamine、Enzalutamide的新合成方法。该方法路线短、操作可控、工艺条件温和，适用于工业化生产；而且，应用该方法还避免了剧毒化学品氰化钠、氰化钾、硫光气等的使用，减少三废处理压力，反应过程绿色环保。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供了如式IV-a所示的芳基--2-硫代海因类化合物，R选自C或N；R1为氢或甲基；R2选自氢、甲基或环烷基；当R为C时，R1、R2均取甲基；当R为N时，R1、R2共成螺环；所述的螺环为环烷基，所述的环烷基选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。优选地，所述的R为N，R1和R2共成环丁烷基，所述的化合物结构如式M3所示：优选地，所述的R为C，且R1为甲基，R2为甲基，所述的化合物结构如式M3-1所示：本专利技术提供了所述的式Ⅳ-a化合物的合成方法，包括如下步骤：1)卤代反应：式I化合物在氯代试剂和缚酸剂的作用下，反应生成酰氯化合物II；反应路线如下：2)缩合反应：在非质子极性溶剂中将式Ⅱ化合物与式II-B化合物混合，生成式Ⅲ-a化合物；反应路线如下：3)关环反应：在活化剂的作用下，式Ⅲ-a化合物与硫代源试剂在有机溶剂中反应生成式Ⅳ-a所示的硫脲关环化合物，即芳基-2-硫代海因类化合物；反应路线如下：所述的步骤1)中，各取代基定义如下：R选自C或N；R1为氢或甲基；R2选自氢、甲基或环烷基；当R为C时，R1、R2均取甲基；当R为N时，R1、R2共成螺环；所述的螺环为环烷基，所述的环烷基选自环丙烷基、环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式IV-a所示的芳基-2-硫代海因化合物：/n

【技术特征摘要】
1.如式IV-a所示的芳基-2-硫代海因化合物：



其中，R选自C或N；R1为氢或甲基；R2选自氢、甲基或环烷基，
当R为C时，R1、R2均取甲基；当R为N时，R1、R2共成螺环；所述的螺环为环烷基，所述的环烷基选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。


2.如权利要求1所述的式Ⅳ-a化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)卤代反应：式I化合物在氯代试剂和缚酸剂的作用下，反应生成酰氯化合物II；反应路线如下：



2)缩合反应：在非质子极性溶剂中将式Ⅱ化合物与式II-B化合物混合，生成式Ⅲ-a化合物；反应路线如下：



3)关环反应：在活化剂的作用下，式Ⅲ-a化合物与硫代源试剂在有机溶剂中反应生成式Ⅳ-a所示的硫脲关环化合物，即芳基-2-硫代海因类化合物；反应路线如下：



所述的步骤1)中，各取代基定义如下：
R选自C或N；R1为氢或甲基；R2选自氢、甲基或环烷基，
当R为C时，R1、R2均取甲基；当R为N时，R1、R2共成螺环；所述的螺环为环烷基，所述的环烷基选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
步骤2)和3)的取代基的选择与步骤1)相同。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所选步骤1)中，氯代试剂为五氯化磷。


4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所选步骤1)中，缚酸剂选自2-噁唑烷酮、2-噁唑烷二酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种。


5....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓东，马振千，牛明玉，史登健，缪金鹏，邓洪癸，马立金，黄亚萍，
申请(专利权)人：扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32