他莫昔芬有关物质的制备方法技术

本发明专利技术提供一种如式（1）所示的他莫昔芬有关物质的制备方法，包括如下步骤：步骤一：式（4）所示化合物2‑（4‑溴苯基）‑1‑（4‑（2‑（二甲基氨基）乙氧基）苯基）‑1‑苯基丁醇在酸性条件下反应得到式（5）化合物2‑（4‑溴苯基）‑1‑（4‑（2‑（二甲基氨基）乙氧基）苯基）‑1‑苯基丁烯；步骤二：式（5）所示化合物2‑（4‑溴苯基）‑1‑（4‑（2‑（二甲基氨基）乙氧基）苯基）‑1‑苯基丁烯与式（6）化合物4‑[2‑(二甲基氨基)乙氧基]二苯甲酮反应，得到式（7）化合物；步骤三：式（7）所示化合物在酸性条件下反应，得到式（1）粗品。本发明专利技术合成工艺设计合理，可操作性强，制备工艺所用试剂简单易得。

Preparation of tamoxifen related substances

【技术实现步骤摘要】
他莫昔芬有关物质的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种他莫昔芬有关物质的制备方法。
技术介绍
他莫昔芬(Tamoxifen)化学名称为(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，为三苯乙烯类化合物，是以己烯雌酚类雌激素为先导物发展出来的抗雌激素药物，与雌激素受体形成稳定的复合物，并转运入核内，阻止染色体基因开放，从而使癌细胞的生长和发育受到抑制，在治疗晚期乳腺癌和卵巢癌方面具有较好的效果,结构如式Ⅰ所示：他莫昔芬由帝国化学工业公司(ICH)研制开发，于1971年首次应用于临床，并于1978年获得美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。虽然他莫昔芬在治疗晚期乳腺癌和卵巢癌方面具有较好的疗效，但是严重的不良反应仍时有发生，而不良反应的产生除了于他莫昔芬本身的药理活性有关外，与他莫昔芬中存在的有关物质也有很大关系，所以规范地进行有关物质的研究，并将其控制在一个安全合理的限度范围之内，将直接关系到他莫昔芬的质量及安全性，因此对于他莫昔芬有关物质的合成意义重大，可以用于他莫昔芬生产中有关物质的定性及定量分析，从而可以提高他莫昔芬的质量标准，对人民群众安全用药具有重要的指导意义本专利技术所要制备的他莫昔芬有关物质其结构如式(1)所示:它是药典中较为重要的杂质，目前市面上报道关于他莫昔芬的合成路线较多，但关于他莫昔芬特定有关物质的合成方法鲜少，本专利技术在他莫昔芬合成路线的基础上制备了他莫昔芬有关物质，为他莫昔芬原料药的质量进行有效控制夯实了基础。另外，由于本专利技术所要制备的他莫昔芬有关物质是所有杂质中结构最复杂的一种，在合成他莫昔芬本体的过程中产生，与他莫昔芬本体结构最接近，按照常规的他莫昔芬合成路线所得的有关物质含量较少，无法分离获得，因此本专利技术提供了一种新的合成工艺，该工艺设计合理，可获得纯度较高的产量化物质。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种他莫昔芬有关物质及其制备方法，该方法工艺设计合理，操作过程方便可控，所得产物纯度较高。本专利技术的技术方案如下：一种他莫昔芬有关物质，其结构如式(1)所示:如式(1)所示的他莫昔芬有关物质的制备方法，其制备路线如下：所述的制备方法包括如下步骤：步骤一：式(4)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁醇在酸性条件下反应得到式(5)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁烯；步骤二：式(5)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁烯与式(6)所示化合物4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]二苯甲酮反应，得到式(7)所示化合物；步骤三：式(7)所示化合物在酸性条件下反应，得到式(1)粗品；步骤四：式(1)所示的他莫昔芬有关物质粗品经过提纯得到式(1)他莫昔芬有关物质纯品。优选地，所述的制备方法，具体包括以下步骤:步骤一：式(4)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁醇在酸性条件下，在30～60℃条件下反应7-13小时，得到式(5)化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁烯；步骤二：式(5)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁烯与式(6)化合物4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]二苯甲酮以非质子溶剂为反应溶剂，在零下30～78℃条件下反应4～12小时，得到式(7)化合物；所述的式(5)所示化合物与式(6)所示化合物的摩尔比为1:1；步骤三：式(7)所示化合物在酸性条件下，于30～90℃温度下，反应5～13小时，得到式(1)粗品；步骤四：式(1)所述的他莫昔芬有关物质粗品通过高效液相色谱进行制备分离，制备完成后浓缩，向其加入7～10％浓度的碱水溶液调节PH＝8～11，然后向其加入有机溶剂进行萃取、干燥、浓缩，所得产物重结晶，最终得到式(1)他莫昔芬有关物质纯品。进一步优选地，所述的步骤一中，所用的酸为质子酸，选自盐酸、磷酸、硫酸中的一种，或者二者及以上混合物；所述的步骤二中，所用的非质子溶剂选自二氯甲烷、丙酮、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种；所述的步骤三中，所用的酸选自甲酸、乙酸或者二者混合物。所述的步骤四中，所用的碱为无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠中的一种；所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种。进一步优选地，所述的步骤一中，所用的酸为盐酸或硫酸；所述的步骤二中，所用的非质子溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃或者它们两者及其以上混合物；所述的步骤三中，所用的酸为甲酸。进一步优选地，所述的步骤一中，反应温度优选45℃，反应时间优选10h；所述的步骤二中，反应温度优选-68℃，反应时间优选9h；所述的步骤三中，反应温度优选80℃，反应时间优选9h。所述的步骤四中，优选调至PH＝8.5～9.5。更优选调至PH＝9。本专利技术中，所述的式(4)化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁醇的合成方法如下：将式(3)化合物2-(4-溴苯氧基)-N,N-二甲基乙胺和式(2)化合物2-(4-溴苯基)-1-苯基丁酮溶于非质子溶剂中进行反应，得到式(4)化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁醇。优选地，所述的式(4)化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁醇的合成方法如下：将式(3)化合物2-(4-溴苯氧基)-N,N-二甲基乙胺和式(2)化合物2-(4-溴苯基)-1-苯基丁酮溶于非质子溶剂中，降温至零下30～78℃，然后向其滴加正丁基锂溶液，加毕，反应5～12小时，反应完全后向其中加入水和二氯甲烷进行萃取、干燥、浓缩至干，浓缩物进行重结晶得到式(4)化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁醇；所述的式(3)化合物和式(2)化合物的摩尔比为1：1。进一步优选地，式(4)化合物的制备中，所用的非质子溶剂选自二氯甲烷、丙酮、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种。更优选地，所述的非质子溶剂选自丙酮、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。所用重结晶的溶剂极性为石油醚V：乙酸乙酯V＝3～5:1。优选石油醚V：乙酸乙酯V＝4:1。反应温度优选为-58℃，反应时间优选为8小时。本专利技术具有如下技术效果：本专利技术提供了一种他莫昔芬有关物质的制备方法，本专利技术合成工艺设计合理，可操作性强，制备工艺所用试剂简单易得，通过实际实验，将所得产物进行红外、质本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(1)所示的他莫昔芬有关物质的制备方法，其结构如式(1)所示：/n

【技术特征摘要】
1.如式(1)所示的他莫昔芬有关物质的制备方法，其结构如式(1)所示：



其特征在于，其制备路线如下：



所述的制备方法包括如下步骤：
步骤一：式(4)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁醇在酸性条件下反应得到式(5)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁烯；
步骤二：式(5)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁烯与式(6)所示化合物4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]二苯甲酮反应，得到式(7)所示化合物；
步骤三：式(7)所示化合物在酸性条件下反应，得到式(1)粗品；
步骤四：式(1)所示的他莫昔芬有关物质粗品经过提纯得到式(1)他莫昔芬有关物质纯品。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一：式(4)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁醇在酸性条件下，在30～60℃条件下反应7-13小时，得到式(5)化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁烯；
步骤二：式(5)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁烯与式(6)化合物4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]二苯甲酮以非质子溶剂为反应溶剂，在零下30～78℃条件下反应4～12小时，得到式(7)化合物；所述的式(5)所示化合物与式(6)所示化合物的摩尔比为1:1；
步骤三：式(7)所示化合物在酸性条件下，于30～90℃温度下，反应5～13小时，得到式(1)粗品；
步骤四：式(1)所述的他莫昔芬有关物质粗品通过高效液相色谱进行制备分离，制备完成后浓缩，向其加入7～10％浓度的碱水溶液调节PH＝8～11，然后向其加入有机溶剂进行萃取、干燥、浓缩，所得产物重结晶，最终得到式(1)他莫昔芬有关物质纯品。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
所述的步骤一中，所用的酸为质子酸，选自盐酸、磷酸、硫酸中的一种，或者二者及以上混合物；
所述的步骤二中，所用的非质子溶剂选自二氯甲烷、丙酮、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种；
所述的步骤三中，所用的酸选自甲酸、乙酸或者二者混合物。

【专利技术属性】
技术研发人员：马振千，牛明玉，马立金，胡丽娜，李洋，黄亚萍，
申请(专利权)人：扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32