本发明专利技术提出了一种制备式I所示化合物的方法。该方法包括：使式(II)所示化合物与第一氟化剂进行第一接触，以便获得所述式(I)所示化合物。该方法安全风险低、合成成本低，适于工业化生产。其中，R1为F、Cl、Br、I，所述第一氟化剂选自氟化氢吡啶、三氟化硼乙醚、氟硼酸中的一种或多种。氟硼酸中的一种或多种。
【技术实现步骤摘要】
制备化合物的方法
[0001]本专利技术涉及化学合成领域，具体地，涉及式(I)所示化合物的制备方法。
技术介绍
[0002]食欲素(Orexin)是由下丘脑分泌的一种饥饿调控信号，因其强烈的促食欲作用而得名。食欲素A(Orexin A)和食欲素B(Orexin B)是一种神经肽类物质，均作用于G蛋白偶联受体食欲素受体OX1R和食欲素受体OX2R。其中，OX1R与食欲素A的结合能力强于食欲素B，而OX2R与食欲素A和食欲素B的结合能力相当。随后就有研究发现患有发作性嗜睡病的犬类是由于其表达为OX2R的基因发生了突变，进而导致OX2R的功能紊乱。这一研究表明食欲素(Orexin)不但影响机体的摄食行为，还参与了睡眠
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觉醒周期的调节。自此，研究者对失眠症(insomnia)的病因有了新的认识，即失眠症(insomnia)还可能是由于不恰当觉醒造成的。考虑到食欲素(Orexin)在睡眠
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觉醒周期中的作用，Merck公司开展了对食欲素受体拮抗剂的研究。
[0003]目前已有多篇专利报到了多种不同种类的食欲素受体拮抗剂，而合成食欲素受体拮抗剂的关键中间体现有技术存在安全风险高、成本高的问题，因此，获得一种适于工业生产扩大的合成方法，是拭待解决的关键问题。
技术实现思路
[0004]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
[0005]在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种制备式I所示化合物的方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：使式(II)所示化合物与第一氟化剂进行第一接触，以便获得所述式(I)所示化合物；
[0006][0007]其中，R1为F、Cl、Br、I，所述第一氟化剂选自氟化氢吡啶、三氟化硼乙醚、氟硼酸中的一种或多种。
[0008]根据本专利技术实施例的方法，安全风险低、合成成本低，适于工业化生产。
[0009]根据本专利技术的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
[0010]根据本专利技术的具体实施例，所述第一氟化剂为氟化氢吡啶。
[0011]根据本专利技术的实施例，所述氟化氢吡啶是以50％～80％(质量百分数)的氟化氢吡啶溶液的形式提供的。
[0012]根据本专利技术的具体实施例，所述氟化氢吡啶是以70％(质量百分数)的氟化氢吡啶
溶液的形式提供。
[0013]根据本专利技术的实施例，所述第一接触是在酸性环境和重氮化试剂存在的条件下进行的。
[0014]根据本专利技术的实施例，所述重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丁酯的至少之一
[0015]根据本专利技术的具体实施例，所述酸性环境是由浓盐酸提供的。
[0016]根据本专利技术的实施例，所述第一接触在
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5～0℃的条件下进行25～35min，继而在75～85℃的条件下进行55～65min。
[0017]根据本专利技术的实施例，R1为Cl、Br、I，进一步包括：使式(I)所示化合物与第二氟化剂进行第二接触，以便获得式(1)所示化合物；
[0018][0019]根据本专利技术的实施例，所述第二氟化剂选自氟化铯和氟化钾的至少之一，优选地，所述第二氟化剂为氟化铯。专利技术人发现，氟化剂选择氟化铯，2，5
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二氟吡啶的产率显著更高，原料的转化率显著更高。
[0020]根据本专利技术的实施例，所述第二接触是在有机溶剂存在的条件下进行的，任选地，所述有机溶剂选自N,N
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二甲基甲酰胺(DMF)和环丁砜的至少之一，优选地，所述有机溶剂为环丁砜。专利技术人发现，环丁砜作反应溶剂，反应过程的杂质少，2，5
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二氟吡啶的产率可达85％。
[0021]根据本专利技术的实施例，所述第二接触是在相转移催化剂存在的条件下进行的。由于第二氟化剂为盐，在反应溶剂中的溶解性低，因此，加入相转移催化剂，可大大提高反应物的溶解性，提高反应效率。
[0022]根据本专利技术的实施例，所述相转移催化剂选自18
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冠醚
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6、四甲基氯化铵、四丁基溴化铵，15
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冠醚
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5的至少之一。
[0023]根据本专利技术的实施例，所述相转移催化剂包括18
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冠醚
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6和四甲基氯化铵。
[0024]根据本专利技术的实施例，所述第二接触是在165～175℃的条件下进行7.5～8.5h。
[0025]根据本专利技术的实施例，所述式(I)所示化合物、第二氟化剂、18
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冠醚
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6和四甲基氯化铵的摩尔比为1:3：(0.1～0.4)：(0.1～0.4)。
[0026]根据本专利技术的实施例，所述18
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冠醚
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6和四甲基氯化铵的摩尔比为1:1。
[0027]根据本专利技术的实施例，所述式(I)所示化合物、第二氟化剂、18
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冠醚
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6和四甲基氯化铵的摩尔比为1:3：0.4：0.4。专利技术人发现，式(I)所示化合物、第二氟化剂、18
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冠醚
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6和四甲基氯化铵的摩尔比为1:3:0.4:0.4，2，5
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二氟吡啶的产率显著更高。
[0028]根据本专利技术的实施例，所述式(II)所示化合物是通过如下方式获得：使式(III)所示化合物进行还原反应，以便获得所述式(II)所示化合物，
[0029][0030]根据本专利技术的实施例，所述还原反应是在催化剂存在的条件下进行的，任选地，所
述催化剂包括选自雷尼镍，钯碳，四氯化钛/镁、锌粉的至少之一。
[0031]根据本专利技术的实施例，所述催化剂为雷尼镍。专利技术人发现，采用雷尼镍催化此反应，相比于其他催化剂的催化反应，式(II)所示化合物的产率显著更高。
[0032]根据本专利技术的实施例，所述还原反应是在醇溶剂中进行的。
[0033]根据本专利技术的实施例，所述醇溶剂为乙醇或甲醇，优选地，所述醇溶剂为乙醇。
[0034]根据本专利技术的实施例，所述还原反应是在压力为0.1～0.2Mpa，温度为23～27℃的条件下进行3.5～4.5小时。
[0035]在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种制备式I所示化合物的方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：使式(III)所示化合物在雷尼镍催化下进行还原反应，以便获得所述式(II)所示化合物，所述还原反应是在乙醇存在，压力为0.1～0.2Mpa，温度为23～27℃的条件下进行3.5～4.5小时；使式(II)所示化合物与氟化氢吡啶进行第一接触，以便获得所述式(I)所示化合物，所述第一接触是在浓盐酸和重氮化试剂存在、
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5～0℃的条件下进行25～35min，继而在75～85℃的条件下进行55～65min；
[0036]当R1为Cl、Br、I，进一步包括：使式(I)所示化合物与氟化铯进行第二接触，以便本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种制备式(I)所示化合物的方法，其特征在于，包括：使式(II)所示化合物与第一氟化剂进行第一接触，以便获得所述式(I)所示化合物；其中，R1为F、Cl、Br、I，所述第一氟化剂选自氟化氢吡啶、三氟化硼乙醚、氟硼酸中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一氟化剂为氟化氢吡啶，任选地，所述氟化氢吡啶是以50％～80％的氟化氢吡啶溶液的形式提供的；优选地，所述氟化氢吡啶是以70％的氟化氢吡啶溶液的形式提供。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一接触是在酸性环境和重氮化试剂存在的条件下进行的；任选地，所述重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丁酯的至少之一；任选地，所述酸性环境是由浓盐酸提供的；任选地，所述第一接触在
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5～0℃的条件下进行25～35min，继而在75～85℃的条件下进行55～65min。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为Cl、Br、I，进一步包括：使式(I)所示化合物与第二氟化剂进行第二接触，以便获得式(1)所示化合物；5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第二氟化剂选自氟化铯和氟化钾的至少之一，优选地，所述第二氟化剂为氟化铯。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第二接触是在有机溶剂存在的条件下进行的，任选地，所述有机溶剂选自N,N
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二甲基甲酰胺和环丁砜的至少之一，优选地，所述有机溶剂为环丁砜；优选地，所述第二接触是在相转移催化剂存在的条件下进行的；任选地，所述相转移催化剂选自18
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冠醚
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6、四甲基氯化铵、四丁基溴化铵，15
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冠醚
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5的至少之一；优选的，所述相转移催化剂包括18
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冠醚
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6和四甲基氯化铵；任选地，所述第二接触是在165～175℃的条件下进行7.5～8.5h。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(I)所示化合物、第二氟化剂、18
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冠醚
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...
【专利技术属性】
技术研发人员：张建军，张海波，邹贻泉，王家尧，罗宏军，梁慧兴，
申请(专利权)人：扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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