一种消旋卡多曲的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种消旋卡多曲的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：步骤一：将化合物（Ⅱ）与酰化试剂反应得到化合物（Ⅲ）；步骤二：将化合物（Ⅲ）与甘氨酸苄酯或其盐反应得到化合物（Ⅳ）；步骤三：将化合物（Ⅳ）与硫代乙酸反应得到化合物（Ⅰ），即消旋卡曲多；步骤四：将化合物（I）精制得高纯度化合物（I）。本发明专利技术的方法工艺操作简单，制备的消旋卡多曲成品有关物质可控制任一单杂不高于0.10%，总杂不高于0.30%，且制备的M1为固态化合物易于纯化可避免已报道制备中间体为液态不易纯化的缺点，更适合工业化规模生产。

A synthetic method of racecadotril

【技术实现步骤摘要】
一种消旋卡多曲的合成方法
本专利技术涉及医药合成
，更具体地说，它涉及一种消旋卡多曲的合成方法。
技术介绍
消旋卡多曲(Racecadotril),化学名称：N-[(R,S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基)]甘氨酸苄酯，是一种急性腹泻症治疗药，对治疗成人或儿童的急性腹泻具有显著的疗效，能够明显缩短病程、减少患者的痛苦。消旋卡多曲最早由法国的Bioprojet公司研发，于1993年首先在法国以商品名Tiorfan上市，是迄今为止最理想的抗腹泻药，市场前景非常好。关于消旋卡多曲的合成方法有很多报道。其中，专利US5646313A、US5786496A、US5846956A等文献中使用到化合物(Ⅴ)作为中间体，而化合物(Ⅴ)是一种油状物，纯度和含量不可控，会为消旋卡多曲的生产工艺带来风险。其次，专利CN102317256B和US5786494A等文献中，公开了如下的合成路线：该路线中使用了缩合试剂DCC，尽管在实验室中可以用柱层析的办法除去副产物DCU，但在工业生产中DCU是难以除去的，因而不适合用于工业生产。再如，美国专利US5945548A、US6013829A、CN101768095A报道的消旋卡多曲的合成路线中用2-苄基-3-硫代乙酰基丙酸和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐在四氢呋喃中通过缩合剂DCC、HOBT缩合制得的。由于该制备过程中，同样会产生副产物DCU，而DCU在工业生产过程中很难彻底去除，因此造成产品杂质含量过高；另外，DCU和HOBT的价格比较高，使用该路线会导致产品消旋卡多曲的生产成本过高。此外，中国专利CN100537531C、CN100537522C公开了一种消旋卡多曲的合成路线，如下述所示：由于双卤代产品与甘氨酸苄酯反应会有很多副产物，导致其产品中的杂质种类不但多，而且含量也很高，所以使用该路线很难得到高纯度的消旋卡多曲。综上，现有的消旋卡多曲的合成方法，存在成本高、杂质含量高、提纯难、不适合工业生产等问题，需要开发一种工艺简单，成本低廉，工艺稳定，更适合工业化大规模生产消旋卡多曲的方法。专利技术人通过大量的消旋卡多曲实验研究，完成了本专利技术。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种消旋卡多曲的合成工艺，以非常廉价的工业化学品2-苄基丙烯酸做起始原料，通过与酰化试剂反应生成化合物(Ⅲ)2-苄基丙酰氯，浓缩除去反应溶剂后，滴加到甘氨酸苄酯及其盐的反应液中，得到化合物(Ⅳ)，再与硫代乙酸进行加成，生成消旋卡多曲。该工艺操作非常简单，成本低廉，产品纯度高，反应的原子利用率高，更适合工业化大规模生产。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种消旋卡多曲的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：步骤一：将化合物(Ⅱ)与酰化试剂反应得到化合物(Ⅲ)；步骤二：将化合物(Ⅲ)与甘氨酸苄酯或其盐反应得到化合物(Ⅳ)；步骤三：将化合物(Ⅳ)与硫代乙酸反应得到化合物(Ⅰ)，即消旋卡曲多；步骤四：将化合物(I)精制得高纯度化合物(I)；反应路线如下：优选地，所述的合成方法包括如下步骤：步骤一：化合物(II)与酰化试剂在溶剂中，在催化剂的作用下发生反应，得到化合物(Ⅲ)；步骤二：在一定温度下，将化合物(Ⅲ)加到甘氨酸苄酯或其盐的溶液中，反应得到化合物(Ⅳ)；步骤三：化合物(IV)在溶剂中与硫代乙酸进行反应，然后加入精制溶剂中精制，得到化合物(Ⅰ)；步骤四：将化合物(I)在精制溶剂中进行精制，得高纯度化合物(I)。优选地，所述的步骤一中，所用酰化试剂为氯化亚砜或草酰氯；所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和甲苯中的任意一种；所用催化剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺和吡啶中的任意一种。所述的步骤二中，所述的加入温度为-5℃-25℃(优选为0℃或5℃)；所用的甘氨酸苄酯盐选自甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐或甘氨酸苄酯盐酸盐。所述的步骤三中，所用的溶剂选自硫代乙酸、乙酸乙酯、甲苯中的任意一种；所用的精制溶剂选自醇或者醇与烷烃混合溶剂。所述的步骤三中的精制溶剂选自乙醇、异丙醇、乙醇与正庚烷的混合溶剂、异丙醇与正庚烷的混合溶剂、乙醇与正己烷的混合溶剂和异丙醇与正己烷的混合溶剂中的任意一种。所述的步骤三中的精制溶剂中，醇与烷烃混合溶剂中醇与烷烃的体积比为1:1～2。所述的步骤四中，所用的精制溶剂选自醇或者醇与烷烃混合溶剂。所述的步骤四中，所用的精制溶剂选自乙醇、异丙醇、乙醇与正庚烷的混合溶剂、异丙醇与正庚烷的混合溶剂、乙醇与正己烷的混合溶剂、异丙醇与正己烷的混合溶剂中的任意一种。所述的步骤四中的精制溶剂中，醇与烷烃混合溶剂中醇与烷烃的体积比为1:3～5。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术制备化合物Ⅳ，避免了使用缩合剂进行缩合，缩合剂在工业生产过程中很难彻底去除，导致产品杂质含量过高，后处理产生的三废也增多，而且常用的缩合剂的价格也比较高，导致产品的生产成本过高。(2)消旋卡多曲合成的现有技术一般都是：2-苄基丙烯酸先与硫代乙酸进行加成反应，然后再与甘氨酸苄酯进行缩合，得到消旋卡多曲，其中化合物(Ⅴ)是一种油状物，纯度较差，没有好的方法进行提纯。现有技术路线如下：而本专利技术是先进行缩合，生成化合物(Ⅳ)，该化合物的性状为白色粉末状固体，化合物(Ⅳ)的提纯方法简单、方便，为下一步与硫代乙酸加成工艺提供了很好质量、性状的原料，也为能够得到优良质量的化合物(Ⅰ)奠定了很好的基础。(3)本专利技术的合成工艺的每一步化学反应的原子利用率都非常高，有利于工业化生产产率的提高，也减少了对环境的污染。具体实施方式下面通过具体实施方式，对本专利技术的上述内容做进一步的详细说明。实施例11)2-苄基丙酰氯(化合物Ⅲ)的制备向100L反应釜中加入99.5kg二氯甲烷、15kg化合物Ⅱ和0.15kgN,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，冷却降温至0℃，缓慢加入14.1kg草酰氯，加毕，加热升温至15℃，保温反应2h后，将上述反应液减压浓缩至基本无冷凝液流出，得到淡黄色油状物液体16.6kg，收率：99.4％2)2-去(乙酰巯甲基)-2-亚甲基消旋卡多曲(化合物Ⅳ)的制备向300L反应釜中加入99.5kg二氯甲烷、31.2kg甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐和28.1kg三乙胺，常温搅拌30min后，冷却降温至0℃，缓慢加入化合物Ⅲ，加毕，搅拌1h后，加入45kg纯化水，搅拌20min，静置分层，分液，收集有机相并减压浓缩至基本无冷凝液流出。加入17.6kg异丙醇，加热升温至35℃，加入19.8kg正己烷，冷却降温至5℃±5℃，保温搅拌1h，过滤，得到白色固体25.8kg，产率：90.1％。3)消旋卡多曲(化合物Ⅰ)的制备向50L反应釜中加入16.0kg硫代乙酸和25.8kg中间体Ⅳ，加热升温至55℃，保温反应2h后，减压浓缩至基本无冷凝液流出，收集浓缩物。加入101.9kg(129.2L)乙醇，加热升温至40℃，加入87.70kg(128.2L)正庚烷，冷却降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，收集滤饼，得到白色固体30.2kg，产率：93.3％。4)消旋卡多曲(化合物I)的精制向500L搪玻璃反应罐中加入消旋卡多曲粗品30.0kg，加入120.0kg(152.1L)乙醇，开启搅拌，加热升温至50℃，待体系搅拌溶清后，加入310.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种消旋卡多曲的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：步骤一：将化合物(Ⅱ)与酰化试剂反应得到化合物(Ⅲ)；步骤二：将化合物(Ⅲ)与甘氨酸苄酯或其盐反应得到化合物(Ⅳ)；步骤三：将化合物(Ⅳ)与硫代乙酸反应得到化合物(Ⅰ)，即消旋卡曲多；步骤四：将化合物(I)精制得高纯度化合物(I)；反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种消旋卡多曲的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：步骤一：将化合物(Ⅱ)与酰化试剂反应得到化合物(Ⅲ)；步骤二：将化合物(Ⅲ)与甘氨酸苄酯或其盐反应得到化合物(Ⅳ)；步骤三：将化合物(Ⅳ)与硫代乙酸反应得到化合物(Ⅰ)，即消旋卡曲多；步骤四：将化合物(I)精制得高纯度化合物(I)；反应路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：步骤一：化合物(II)与酰化试剂在溶剂中，在催化剂的作用下发生反应，得到化合物(Ⅲ)；步骤二：在一定温度下，将化合物(Ⅲ)加到甘氨酸苄酯或其盐的溶液中，反应得到化合物(Ⅳ)；步骤三：化合物(IV)在溶剂中与硫代乙酸进行反应，然后加入精制溶剂中精制，得到化合物(Ⅰ)；步骤四：将化合物(I)在精制溶剂中进行精制，得高纯度化合物(I)。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤一中，所用酰化试剂为氯化亚砜或草酰氯；所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和甲苯中的任意一种；所用催化剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺和吡啶中的任意一种。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤二中...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘祥，马振千，牛明玉，董小卫，马立金，黄维，
申请(专利权)人：扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32