一种依卡曲尔的制备方法和检测方法技术

本发明专利技术提供了一种依卡曲尔的制备方法和检测方法，以2‑苄基‑3‑羟基丙酸为原料，通过四步法制备中间体和依卡曲尔，为原料药依卡曲尔的获得提供更多选择。同时，利用(R)‑苯乙胺对依卡曲尔和依卡曲尔对映体洗脱能力的微小差异，采用欧洲药典中消旋卡多曲的液相检测方法，在非手性柱的液相系统中实现分离与检测，操作简便，易于实现。

A ecadotril preparation method and detection method

The present invention provides a method for preparing ecadotril and detection methods, with 2 benzyl 3 hydroxy propionic acid as raw material through four steps of preparation of intermediates and APIs for ecadotril, according to Seoul for voca Qu to provide more choices. At the same time, the use of (R) phenylethylamines of ecadotril and ecadotril enantiomer elution ability of small differences, phase detection method based on the European Pharmacopoeia of racecadotril in liquid, to achieve separation and detection, in the non chiral column liquid chromatography system is simple, easy to implement.

【技术实现步骤摘要】
一种依卡曲尔的制备方法和检测方法
本专利技术属于有机合成领域，涉及一种原料药依卡曲尔的制备方法和检测方法。
技术介绍
依卡曲尔是消旋卡多曲中S-构型，为心血管药，对血管紧张素转换酶具有抑制作用，可用作治疗恶化的心血管系统，高血压，心脏功能障碍和肝功能障碍的治疗剂。消旋卡多曲中R-构型，其对脑啡肽酶具有抑制作用，可用作止痛剂，止泻药和抗酸剂。消旋卡多曲目前应用最多的工艺路线如下：该工艺采用一锅法合成，简单、高效、原子经济性高，更绿色环保。工艺的总收率可以达到70％，质量符合欧洲药典(EP)质量标准的同时也符合国内标准，且符合相关溶剂残留要求。依卡曲尔是消旋卡多曲产品合成研究的进一步延伸。现有技术中通常得到单一构型有机物的方法是拆分，但由于消旋卡多曲中酰胺键中氨基的碱性较弱，用手性酸直接拆分几乎不可能实现，所以很难得到有效含量的依卡曲尔。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种心血管药依卡曲尔的制备方法和检测方法。经过工艺的筛选，确定了以2-苄基-3-羟基丙酸为原料经过四步法得到依卡曲尔的工艺路线。本专利技术的具体技术方案是：一种依卡曲尔的制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：步骤1、制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依卡曲尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、制备中间体Ⅰ

【技术特征摘要】
1.一种依卡曲尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、制备中间体Ⅰ1.1)将原料2-苄基-3-羟基丙酸加入到醇类溶剂中，升温溶解，再加入(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇，然后升温到回流，并进行保温反应；1.2)保温反应后，对步骤1.1)的反应液进行降温析晶，过滤，用冰冻的醇类溶剂淋洗滤饼，然后烘干得到(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇与(R)-2-苄基-3-羟基丙酸的成盐物，收集底液；1.3)将步骤1.2)的成盐物加入到氯代烷类溶剂或苯类溶剂中进行冰水浴；1.4)向步骤1.3)的反应液中缓慢滴加稀盐酸直到pH＜1，再保温搅拌，静置分层后水洗，得到中间体Ⅰ(R)-2-苄基-3-羟基丙酸的氯代烷类或苯类溶液；步骤2、酰胺化反应制备中间体Ⅱ2.1)将甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐加入到所述中间体Ⅰ(R)-2-苄基-3-羟基丙酸的氯代烷类或苯类溶液中；2.2)向步骤2.1)的反应液中加入三乙胺，冰水浴降温；2.3)向降温后的反应液中滴加DCC的氯代烷类溶液或苯类溶液，进行酰胺化反应；2.4)反应完成后，过滤副产物，水洗，并减压蒸馏滤液，收集底液，用无水乙醇和正庚烷析晶得到中间体Ⅱ(R)-(2-苄基-3-羟基丙酰基)甘氨酸苄酯；步骤3、磺化反应制备中间体Ⅲ3.1)将所述中间体Ⅱ(R)-(2-苄基-3-羟基丙酰基)甘氨酸苄酯溶解到苯类溶剂中，加入有机碱，然后再加入甲基磺酰氯，将反应液置于-10℃～30℃下保温搅拌5～20小时，进行磺化反应；3.2)反应结束后，对步骤3.1)的反应液进行水洗，并用稀盐酸调节至中性，静置分层，再进行水洗，收集有机相；3.3)向步骤3.2)的有机相中加入正庚烷，升温至溶解清澈，然后降温析晶得到中间体Ⅲ(R)-(2-苄基-3-((甲基磺酰基)氧基)丙酰基)甘氨酸苄酯；步骤4、制备依卡曲尔4.1)将所述中间体Ⅲ(R)-(2-苄基-3-((甲基磺酰基)氧基)丙酰基)甘氨酸苄酯溶解到苯类溶剂中，并加入水；4.2)向步骤4.1)的反应液中加入硫代乙酸钾，升温并进行保温反应；4.3)保温反应结束后，静置分层，将有机相在30～35℃下进行水洗，然后静置分层；4.4)向步骤4.3)的有机相中加入正庚烷，升温至溶解清澈，然后降温析晶得到依卡曲尔的粗品；4.5)将所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈峙，张佳，丁现帅，李雪慧，
申请(专利权)人：陕西汉江药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61