A preparation containing a pharmaceutically active compound with improved stability.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改善的稳定性的制剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月3日提交的临时申请号62/466,955的权益，该申请以引用的方式整体并入本文。专利
本专利技术涉及具有改善的稳定性的制剂。专利技术背景肝脏X受体(LXR)是核受体转录因子。已经发现LXR调节剂适用于治疗包括癌症在内的多种疾病。需要提供具有改善的稳定性的含有这类化合物的制剂。
技术实现思路
本专利技术的一方面涉及式I的药学上可接受的盐：其中：是脂肪酸羧酸盐；Y选自-O-、-S-、-N(R12)-和-C(R4)(R5)-；W1选自C1-C6烷基、C0-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基和Het，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、Ar和Het任选未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0-C6烷基OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷...
【技术保护点】
1.一种式I的药学上可接受的盐：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170303 US 62/466,9551.一种式I的药学上可接受的盐：
其中：
是脂肪酸羧酸盐；
Y选自-O-、-S-、-N(R12)-和-C(R4)(R5)-；
W1选自C1-C6烷基、C0-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基和Het，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、Ar和Het任选未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0-C6烷基OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和-C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
W2选自H、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基OCOR15、-C0-C6烷基-OCONR13R14、-C0-C6烷基-NR13CONR13R14、-C0-C6烷基-NR13COR15、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代，且其中所述–C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基的C3-C7环烷基、Ar和Het部分任选未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0--C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和–C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
W3选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OCONR13R14、-C0-C6烷基NR13CONR13R14、-C0-C6烷基-NR13COR15、-C0-C6烷基-Het、-C1-C6烷基-Ar和–C1-C6烷基-C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
Q选自C3-C8环烷基、Ar和Het；其中所述C3-C8环烷基、Ar和Het任选未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和–C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
p为0-8；
n为2-8；
m为0或1；
q为0或1；
各R1和R2独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SR12、-C1-C6烷基-Het、-C1-C6烷基-Ar和–C1-C6烷基-C3-C7环烷基，或R1和R2与其所连接的碳一起形成3-5元碳环或杂环，其中所述杂环含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中所述C1-C6烷基中的任一个任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
各R3是相同或不同的且独立地选自卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基SOR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和–C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
各R4和R5独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
R6和R7各自独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
R8和R9各自独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
R10和R11各自独立地选自H、C1-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12炔基、
-C0-C8烷基-Ar、-C0-C8烷基-Het、-C0-C8烷基-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-O-Ar、-C0-C8烷基-O-Het、-C0-C8烷基-O-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-S(O)x-C0-C6烷基、-C0-C8烷基-S(O)x-Ar、-C0-C8烷基-S(O)x-Het、-C0-C8烷基-S(O)x-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-NH-Ar、-C0-C8烷基-NH-Het、-C0-C8烷基-NH-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基)-Ar、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基)-Het、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-Ar、-C0-C8烷基-Het和–C0-C8烷基-C3-C7环烷基，其中x为0、1或2，或R10和R11与其所连接的氮一起形成4-7元杂环，其任选含有一个或多个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述C1-C12烷基、C3-C12烯基或C3-C12炔基任选被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：卤基、-OH、-SH、-NH2、-NH(未被取代的C1-C6烷基)、-N(未被取代的C1-C6烷基)(未被取代的C1-C6烷基)、未被取代的–OC1-C6烷基、-CO2H、-CO2(未被取代的C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(未被取代的C1-C6烷基)、-CON(未被取代的C1-C6烷基)(未被取代的C1-C6烷基)、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH(未被取代的C1-C6烷基)和-SO2N(未被取代的C1-C6烷基)(未被取代的C1-C6烷基)；
R12选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
各R13和各R14独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het和-C0-C6烷基-C3-C7环烷基，或R13和R14与其所连接的氮一起形成4-7元杂环，其任选含有一个或多个选自N、O和S的额外杂原子；并且
R15选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基。
2.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其具有以下结构：
3.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其具有以下结构：
4.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其具有以下结构：
5.如权利要求1-4中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述脂肪酸羧酸盐是中链或长链脂肪酸羧酸盐。
6.如权利要求5所述的药学上可接受的盐，其中所述中链或长链脂肪酸羧酸盐是选自以下的饱和脂肪酸羧酸盐：棕榈酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐和/或硬脂酸盐。
7.如权利要求5所述的药学上可接受的盐，其中所述中链或长链脂肪酸羧酸盐是选自以下的不饱和脂肪酸羧酸盐：十四碳烯酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、花生四烯酸盐、二十碳烯酸盐、棕榈油酸盐、十六碳烯酸盐、油酸盐、反油酸盐和/或十八碳烯酸盐。
8.如权利要求4所述的药学上可接受的盐，其中所述脂肪酸羧酸盐是油酸盐。
9.一种制剂，其包含：
如权利要求1-8中任一项所述的药学上可接受的盐，
缓冲剂；及
亲脂性媒介物，
其中所述亲脂性媒介物包含：
脂质赋形剂；和/或
表面活性剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其中所述脂质赋形剂包括甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯。
11.如权利要求10所述的制剂，其中所述脂质赋形剂包括至少一种甘油亚油酸酯。
12.如权利要求9-11中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂包括至少一种月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯。
13.如权利要求9-12中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂包括脂质可溶性或部分可溶性羧酸盐。
14.如权利要求9-13中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂包括油酸钠。
15.如权利要求9-14中任一项所述的制剂，其还包含稳定剂。
16.如权利要求15所述的制剂，其中所述稳定剂包括EDTA(乙二胺四乙酸)、柠檬酸钠、BHA(丁基化羟基茴香醚)和/或BHT(丁基化羟基甲苯)。
17.如权利要求9-16中任一项所述的制剂，其为半固体悬浮液。
18.如权利要求9-17中任一项所述的制剂，其是自乳化的。
19.如权利要求9-18中任一项所述的制剂，其被配制用于经口施用。
20.如权利要求9-19中任一项所述的制剂，其中：
所述亲脂性媒介物的脂质赋形剂含量为约40重量％至约80重量％；
所述亲脂性媒介物的表面活性剂含量为约20重量％至约60重量％；
所述制剂的约0.2重量％至约5重量％是脂质可溶性羧酸盐；并且
所述药学上可接受的盐的量为所述制剂的约2重量％至约10重量％。
21.如权利要求15-20中任一项所述的制剂，其还包含约0.2重量％至2重量％的所述稳定剂。
22.如权利要求9-21中任一项所述的制剂，其中所述制剂的pH为约4和至约8。
23.如权利要求22所述的制剂，其中所述制剂的pH为约5和至约7。
24.如权利要求9至23中任一项所述的制剂，其中所述制剂与不含亲脂性媒介物的包含式I的结构的制剂相比在经口施用后具有提高的全身生物利用度。
25.如权利要求24所述的制剂，其中所述无机盐是氯盐。
26.如权利要求9-25中任一项所述的制剂，其中在40℃的温度和75％的相对湿度下储存1周、3周、3个月或6个月之后，所述药学上可接受的盐在所述制剂中的量减少了小于约2％。
27.一种胶囊，其包含如权利要求9-26中任一项所述的制剂。
28.如权利要求27所述的胶囊，其中所述胶囊是明胶胶囊。
29.如权利要求28所述的胶囊，其中所述明胶胶囊是硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
30.如权利要求27所述的胶囊，其是HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊。
31.如权利要求27所述的胶囊，其是非明胶软壳胶囊。
32.如权利要求1-8中任一项所述的药学上可接受的盐或如权利要求9-26中任一项所述的制剂或根据权利要求27-31中任一项所述的胶囊用于治疗癌症的用途。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、肺癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、高级别神经内分泌肿瘤和/或小细胞癌，如肺癌。
34.如权利要求1-8中任一项所述的药学上可接受的盐或如权利要求9-26中任一项所述的制剂或根据权利要求27-31中任一项所述的胶囊，其用于治疗癌症或用于制备用于治疗癌症的剂型。
35.如权利要求1-8中任一项所述的药学上可接受的盐或如权利要求9-26中任一项所述的制剂或根据权利要求27-31中任一项所述的胶囊，其用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、高级别神经内分泌肿瘤和/或小细胞癌，如肺癌；或用于制备用于治疗以下疾病的剂型：卵巢癌、乳腺癌、肺癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、高级别神经内分泌肿瘤和/或小细胞癌，如肺癌。
36.一种生产制剂的方法，所述方法包括：
将包含脂质赋形剂和/或表面活性剂的亲脂性媒介物与式II的化合物：
或其药学上可接受的盐混合，
其中：
Y选自-O-、-S-、-N(R12)-和-C(R4)(R5)-；
W1选自C1-C6烷基、C0-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基和Het，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、Ar和Het任选未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0-C6烷基OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和-C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
W2选自H、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基OCOR15、-C0-C6烷基-OCONR13R14、-C0-C6烷基-NR13CONR13R14、-C0-C6烷基-NR13COR15、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代，且其中所述–C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基的C3-C7环烷基、Ar和Het部分任选未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和–C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
W3选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OCONR13R14、-C0-C6烷基NR13CONR13R14、-C0-C6烷基-NR13COR15、-C0-C6烷基-Het、-C1-C6烷基-Ar和–C1-C6烷基-C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
Q选自C3-C8环烷基、Ar和Het；其中所述C3-C8环烷基、Ar和Het任选未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和–C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
p为0-8；
n为2-8；
m为0或1；
q为0或1；
各R1和R2独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SR12、-C1-C6烷基-Het、-C1-C6烷基-Ar和–C1-C6烷基-C3-C7环烷基，或R1和R2与其所连接的碳一起形成3-5元碳环或杂环，其中所述杂环含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中所述C1-C6烷基中的任一个任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
各R3是相同或不同的且独立地选自卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基SOR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和–C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
各R4和R5独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
R6和R7各自独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
R8和R9各自独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
R10和R11各自独立地选自H、C1-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12炔基、-C0-C8烷基-Ar、-C0-C8烷基-Het、-C0-C8烷基-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-O-Ar、-C0-C8烷基-O-Het、-C0-C8烷基-O-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-S(O)x-C0-C6烷基、-C0-C8烷基-S(O)x-Ar、-C0-C8烷基-S(O)x-Het、-C0-C8烷基-S(O)x-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-NH-Ar、-C0-C8烷基-NH-Het、-C0-C8烷基-NH-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基)-Ar、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基)-Het、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-Ar、-C0-C8烷基-Het和–C0-C8烷基-C3-C7环烷基，其中x为0、1或2，或R10和R11与其所连接的氮一起形成4-7元杂环，其任选含有一个或多个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述C1-C12烷基、C3-C12烯基或C3-C12炔基任选被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：卤基、-OH、-SH、-NH2、-NH(未被取代的C1-C6烷基)、-N(未被取代的C1-C6烷基)(未被取代的C1-C6烷基)、未被取代的–OC1-C6烷基、-CO2H、-CO2(未被取代的C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(未被取代的C1-C6烷基)、-CON(未被取代的C1-C6烷基)(未被取代的C1-C6烷基)、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH(未被取代的C1-C6烷基)和-SO2N(未被取代的C1-C6烷基)(未被取代的C1-C6烷基)；
R12选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
各R13和各R14独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het和-C0-C6烷基-C3-C7环烷基，或R13和R14与其所连接的氮一起形成4-7元杂环，其任选含有一个或多个选自N、O和S的额外杂原子；并且
R15选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基。
37.如权利要求36所述的方法，其包括将所述式II的化合物或其药学上可接受的盐溶于所述亲脂性媒介物中。
38.如权利要求36或37所述的方法，其中所述方法还包括添加脂肪酸的钠盐。
39.如权利要求36-38中任一项所述的方法，其中将所述脂肪酸的钠盐在所述式II的化合物或其药学上可接受的盐之前添加到所述亲脂性媒介物中。
40.如权利要求36-39中任一项所述的方法，其中氯化钠在添加所述脂肪酸的钠盐后沉淀。
41.如权利要求36-40中任一项所述的方法，其中所述方法还包括添加稳定剂。
42.如权利要求36-41中任一项所述的方法，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
43.如权利要求36-42中任一项所述的方法，其中所述化合物是以下式的盐酸盐：
44.如权利要求36-43中任一项所述的方法，其中所述亲脂性媒介物包括至少一种甘油亚油酸酯。
45.如权利要求36-44中任一项所述的方法，其中所述亲脂性媒介物包括至少一种月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯。
46.如权利要求36-45中任一项所述的方法，其中所述稳定剂包括EDTA和/或柠檬酸钠。
47.一种制剂，其包含：
式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Y选自-O-、-S-、-N(R12)-和-C(R4)(R5)-；
W1选自C1-C6烷基、C0-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基和Het，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、Ar和Het任选未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0-C6烷基OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和-C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
W2选自H、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基OCOR15、-C0-C6烷基-OCONR13R14、-C0-C6烷基-NR13CONR13R14、-C0-C6烷基-NR13COR15、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代，且其中所述–C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基的C3-C7环烷基、Ar和Het部分任选未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0--C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和–C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
W3选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OCONR13R14、-C0-C6烷基NR13CONR13R14、-C0-C6烷基-NR13COR15、-C0-C6烷基-Het、-C1-C6烷基-Ar和–C1-C6烷基-C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
Q选自C3-C8环烷基、Ar和Het；其中所述C3-C8环烷基、Ar和Het任选未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和–C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
p为0-8；
n为2-8；
m为0或1；
q为0或1；
各R1和R2独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SR12、-C1-C6烷基-Het、-C1-C6烷基-Ar和–C1-C6烷基-C3-C7环烷基，或R1和R2与其所连接的碳一起形成3-5元碳环或杂环，其中所述杂环含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中所述C1-C6烷基中的任一个任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
各R3是相同或不同的且独立地选自卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基SOR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和–C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
各R4和R5独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
R6和R7各自独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
R8和R9各自独立地选自H、卤基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
R10和R11各自独立地选自H、C1-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12炔基、-C0-C8烷基-Ar、-C0-C8烷基-Het、-C0-C8烷基-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-O-Ar、-C0-C8烷基-O-Het、-C0-C8烷基-O-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-S(O)x-C0-C6烷基、-C0-C8烷基-S(O)x-Ar、-C0-C8烷基-S(O)x-Het、-C0-C8烷基-S(O)x-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-NH-Ar、-C0-C8烷基-NH-Het、-C0-C8烷基-NH-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基)-Ar、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基)-Het、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-Ar、-C0-C8烷基-Het和–C0-C8烷基-C3-C7环烷基，其中x为0、1或2，或R10和R11与其所连接的氮一起形成4-7元杂环，其任选含有一个或多个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述C1-C12烷基、C3-C12烯基或C3-C12炔基任选被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：卤基、-OH、-SH、-NH2、-NH(未被取代的C1-C6烷基)、-N(未被取代的C1-C6烷基)(未被取代的C1-C6烷基)、未被取代的–OC1-C6烷基、-CO2H、-CO2(未被取代的C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(未被取代的C1-C6烷基)、-CON(未被取代的C1-C6烷基)(未被取代的C1-C6烷基)、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH(未被取代的C1-C6烷基)和-SO2N(未被取代的C1-C6烷基)(未被取代的C1-C6烷基)；
R12选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；
各R13和各R14独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het和-C0-C6烷基-C3-C7环烷基，或R13和R14与其所连接的氮一起形成4-7元杂环，其任选含有一个或多个选自N、O和S的额外杂原子；并且
R15选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het和–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；及
亲脂性媒介物，其包含至少一种亲脂性赋形剂，所述式II的化合物或其药学上可接受的盐可溶于其中，
其中所述制剂的pH为约pH4至约pH8。
48.一种制剂，其包含：
式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Y选自-O-、-S-、-N(R12)-和-C(R4)(R5)-；
W1选自C1-C6烷基、C0-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基和Het，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、Ar和Het任选未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0-C6烷基OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14和-C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选未被取代或被一个或多个卤基取代基取代；
W2选自H、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·马丁内斯，P·里克斯，E·葛鲁夫，
申请(专利权)人：睿治尼斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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