具有改进的性质药学上可接受的β-胍基丙酸盐及其用途制造技术

本发明专利技术涉及表现出改进的物理性质的新型β‑GPA药物盐。具体而言，本发明专利技术涉及具有改进的流动性(例如，改进的卡尔指数和/或豪斯纳比率)的β‑GPA盐，例如富马酸盐、琥珀酸盐和草酸盐。本发明专利技术还涉及包含药学有效量的一种或多种β‑GPA盐的药物组合物，以及治疗癌症的方法，包括将本发明专利技术的包含β‑GPA盐的制剂给予有需要的受试者。

Pharmaceutically acceptable beta guanidine propionate with improved properties and its uses

The invention relates to a novel beta GPA drug salt exhibiting improved physical properties. In particular, the present invention relates to beta_GPA salts, such as fumarate, succinate and oxalate, with improved fluidity (e.g., improved Karl index and/or Hausner ratio). The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising one or more beta-GPA salts of pharmaceutically effective dosage, and a method for treating cancer, including giving a preparation containing beta-GPA salts of the present invention to a needy subject.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改进的性质药学上可接受的β-胍基丙酸盐及其用途
技术介绍
β-胍基丙酸(β-GPA)，也称为胍基丙酸、贝塔-胍基丙酸或N-(氨基亚氨基甲基)-β-丙氨酸，是一种肌酸类似物。对动物(大鼠、猴子、仓鼠)的研究表明酸性胍基衍生物如β-GPA可以改善非胰岛素依赖性糖尿病动物模型中的高血糖症。因此，它有时用作糖尿病患者的膳食补充剂以调节血糖水平。β-GPA是一种高度溶于水(＞50mg/mL)的白色结晶粉末。最近发现β-GPA对抑制转移有效，特别是抑制在胃肠癌中的肝转移，例如参见国际专利公开号WO2014/071067。然而，由于β-GPA在固态下的物理性质，例如流动性和可压缩性差，因此需要具有改进的物理性质和处理特性的β-GPA盐和制剂。
技术实现思路
本专利技术的特征在于具有改进的物理性质的新型β-GPA药用盐。特别地，本专利技术的特征在于具有改进的流动性质(例如，改进的卡尔指数和/或豪斯纳比率)的β-GPA盐，例如富马酸盐、琥珀酸盐和草酸盐。本专利技术的特征还在于包含药学有效量的一种或多种β-GPA盐的药物组合物，以及治疗癌症的方法，包括将本专利技术的包含β-GPA盐的制剂给予有需要的受试者。因此，第一方面，本专利技术的特征在于具有小于20(例如小于15、小于10、小于6)的卡尔指数和/或小于1.25(例如，小于1.2、小于1.15、小于1.1)的豪斯纳比的药学上可接受的β-胍基丙酸盐。在一些实施例中，所述的药学上可接受的盐是二羧酸(例如，富马酸、琥珀酸或草酸)的盐。在一些实施例中，所述的药学上可接受的盐是富马酸盐(例如，1∶1富马酸盐)、琥珀酸盐(例如，2∶1琥珀酸盐)或草酸盐(例如，1∶1草酸盐)。在一些实施例中，所述药学上可接受的盐为结晶的(例如具有棒状晶体形态的1∶1富马酸盐)。在一些实施例中，所述药学上可接受的盐包含以重量计小于40％(例如，小于30％、小于20％、小于10％、小于5％、小于1％或30-40％、25-35％、20-30％、15-25％、10-20％、5-15％、1-10％)的无定形化合物。在一些实施例中，所述药学上可接受的盐基本上不含无定形化合物。在一些实施例中，所述药学上可接受的盐基本上不含任何其它盐或晶体形式的β-GPA。在一些实施例中，所述药学上可接受的盐是1∶1富马酸盐。在一些实施例中，在差示扫描量热(DSC)图中，所述药学上可接受的盐在约171℃(例如，169℃至173℃、170℃至173℃、169℃至172℃、170℃至172℃)有一个吸热起始。在一些实施例中，通过热重分析测量，所述药学上可接受的盐在31℃至140℃下的重量损失小于5％(例如，小于4％、小于3％、小于2％、小于1％)。在一些实施例中，如通过X射线粉末衍射法所测量，所述药学上可接受的盐在衍射角2θ(°)为20±0.5处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过X射线粉末衍射法所测量，所述药学上可接受的盐在衍射角2θ(°)为20±0.5、20.5±0.5和/或23±0.5处进一步具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过X射线粉末衍射法所测量，所述药学上可接受的盐具有如表1中列出的一个或更多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个)峰。在一些实施例中，如通过X射线粉末衍射法所测量，所述药学上可接受的盐具有如表1中列出的所有峰。表1.β-GPA的1∶1富马酸盐的XRPD峰列表2θ(°)强度11.785.513.956.017.426.419.2212.519.6821.120.028.420.5827.421.016.322.8722.423.746.424.745.525.575.426.7410028.8412.329.487.1在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在3300±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在3188±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在3049±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在2941±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在2886±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在1713±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在1653±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在1483±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在1421±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在1382±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在1305±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在1268±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在1190±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在1084±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在997±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在896±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在681±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在625±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在555±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐在486±1cm-1处具有至少一个峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐具有如表2中列出的一个或更多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个)峰。在一些实施例中，如通过拉曼光谱所测量，所述药学上可接受的盐具有如表2中列出的所有峰。表2.β-GPA的1∶1富马酸盐的拉曼光谱峰列表在一些实施例中，所述药学上可接受的盐是1∶1草酸盐。在一些实施例中，如通过X射线粉末衍射法所测量，所述药学上可接受的盐在衍射角2θ(°)为27.5±0.5处具有至少一个峰。在一些实施例中，所述药学上可接受的盐具有如表3中列出的一个或更多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药学上可接受的β‑胍基丙酸盐，其具有小于20的卡尔指数(Carr＇s Index)和/或小于1.25的豪斯纳比率(Hausner ratio)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.25 US 62/2096241.一种药学上可接受的β-胍基丙酸盐，其具有小于20的卡尔指数(Carr＇sIndex)和/或小于1.25的豪斯纳比率(Hausnerratio)。2.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是β-胍基丙酸和二羧酸的盐。3.根据权利要求1或2所述的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是1∶1富马酸盐、2∶1琥珀酸盐或1∶1草酸盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是1∶1富马酸盐。5.根据权利要求4所述的药学上可接受的盐，其中所述盐是结晶的。6.根据权利要求5所述的药学上可接受的盐，其包含以重量计小于40％的无定形化合物。7.根据权利要求5或6所述的药学上可接受的盐，其在差示扫描量热法(DSC)图中的吸热起始在约171℃。8.根据权利要求5至7中任一项所述的药学上可接受的盐，其如通过X射线粉末衍射法所测量，在衍射角2θ(°)为27±0.5处具有至少一个峰。9.根据权利要求8所述的药学上可接受的盐，其如通过X射线粉末衍射法所测量，进一步在衍射角2θ(°)为20±0.5处具有至少一个峰。10.根据权利要求8或9所述的药学上可接受的盐，其如通过X射线粉末衍射法所测量，进一步在衍射角2θ(°)为20.5±0.5处具有至少一个峰。11.根据权利要求8至10中任一项所述的药学上可接受的盐，其如通过X射线粉末衍射法所测量，进一步在衍射角2θ(°)为23±0.5处具有至少一个峰。12.根据权利要求5至11中任一项所述的药学上可接受的盐，其呈棒状晶体形态。13.根据权利要求5至12中任一项所述的药学上可接受的盐，其如通过热重分析所测量，在31℃至140℃的重量损失小于1％。14.根据权利要求5至13中任一项所述的药学上可接受的盐，其如通过拉曼光谱所测量，在2941±1cm-1处具有至少一个峰。15.根据权利要求5至14中任一项所述的药学上可接受的盐，其如通过拉曼光谱所测量，在1653±...

【专利技术属性】
技术研发人员：EJ马丁内斯，AG格里尔，A辛赫，P卡武鲁，
申请(专利权)人：睿治尼斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US