一种注射用头孢地嗪钠制剂及其制备和使用方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢地嗪钠药物制剂，原料包括作为药物的头孢地嗪钠，N‑(β‑D‑吡喃葡萄糖)辛酰胺，成膜脂质材料；还进一步包括酒石酸和固体碳酸氢钠颗粒。此外，还公开了上述前体脂质体药物制剂的制备方法和使用方法。通过使用固体分散制备前体脂质体药物制剂，结合泡腾技术制备脂质体悬浮液，既能够发挥前体脂质体长时间贮存的稳定性，又能较好地保持脂质体形态一致性，粒径分布较窄，并且包封率无明显下降。

A preparation of cefdixone sodium for injection and its preparation and use

The invention discloses a cefdixone sodium pharmaceutical preparation, the raw material includes cefdixone sodium, n \u2011 (\u03b2 \u2011 D \u2011 glucopyranosyl) caprolactam, film-forming lipid material, and further includes tartaric acid and solid sodium bicarbonate particles. In addition, the preparation method and use method of the preparation of the precursor liposome drug preparation are also disclosed. By using solid dispersion to prepare precursor liposome drug preparation, combined with effervescence technology to prepare liposome suspension, not only can give full play to the stability of long-term storage of precursor liposome, but also can better maintain the shape consistency of liposome, the particle size distribution is narrow, and the entrapment efficiency is not significantly reduced.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用头孢地嗪钠制剂及其制备和使用方法
本专利技术属于药物制剂领域；涉及一种头孢地嗪钠的药物制剂，尤其涉及一种头孢地嗪钠制剂及其制备和使用方法，更尤其涉及一种注射用的头孢地嗪钠的前体脂质体及其制备和使用方法。
技术介绍
头孢地嗪钠为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(5-羧甲基-4-四甲基噻唑-2-基)硫甲基]-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子量为628.63道尔顿；属于β-内酰胺类头孢菌素。头孢地嗪钠是德国赫司特公司专利技术的世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素。头孢地嗪钠对免疫应答有增强反应，体内外研究均显示该药可激活巨噬细胞，与敏感菌中参与细胞壁合成的蛋白具有高度亲和力，从而提高其吞噬活性及杀菌率。头孢地嗪钠具有广泛的抗菌谱，包括大部分与临床有关的革蓝氏阳性菌、革蓝氏阴性菌、需氧菌及压氧菌。头孢地嗪钠对大多数β-内酰胺酶不敏感，头孢地嗪钠在体外对以下病菌有效：金黄色葡萄菌（耐新青酶菌株例外）、肺炎链球菌、链球菌属、奈瑟氏淋球菌（包括产生青霉素酶的菌株）、奈瑟氏脑膜炎双球菌、卡它氏Branhamlla菌、大肠杆菌、志贺氏菌属、沙门氏菌属、柠檬酸细菌属、克雷白氏菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、普罗维登斯菌、莫尔加民氏摩根氏杆菌、流感嗜血杆菌及棒状杆菌。对头孢地嗪钠有不同敏感性的致病菌为凝杆菌属、肠杆菌属、表皮葡萄糖、灵杆菌。头孢地嗪钠在临床上主要用于治疗呼吸道感染、淋病感染、尿道感染、妇科感染、手术感染、脑膜炎等疾病。头孢地嗪钠在临床上已应用很长时间，现已取得非常不错的疗效。因此，头孢地嗪钠具有广泛的临床应用前景。头孢地嗪钠原料及注射用头孢地嗪钠收载于中国药典2015年版第二部第249-250页。本品为白色至微黄色的粉末或结晶性粉末，易溶于水。头孢地嗪钠与其它内酰胺类头孢菌素类似，均对环境因素较为敏感，在光和热作用下容易发生降解、氧化或聚合反应，长时间放置后产生有关物质I（主要为2-巯基-4甲基-5-噻唑乙酸）和有关物质II（主要为高分子聚合物）等杂质，从而影响其用药安全。为了解决头孢地嗪钠长时间贮存和放置的稳定性问题，人们尝试了多种新型药物制剂类型。这其中，脂质体是研究最为广泛的新型剂型之一。实践证明，将头孢菌素类药物制成脂质体对于改善其环境敏感性效果显著。中国专利申请CN201710263114.X公开了一种头孢地嗪钠的脂质体药物制剂，该药物制剂使用D-吡喃葡萄糖酰胺作为脂质体的成膜物质稳定剂，其自身具有双亲表面活性性质，大大改善了药物的渗透现象。所得药物混悬液中的粒径分布较小并且均匀；在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的杂质含量仍然在允许范围之内。然而，专利技术人发现，当上述药物悬浮液在长时间贮存（例如3个月以上）时，脂质体容易发生聚集或融合，导致粒径分布较宽；同时药物包封率会出现较大幅度的下降，从而难以满足药物制剂稳定性的要求。现有技术通过对脂质体冷冻干燥可以显著改善上述贮存稳定性的问题。例如，中国专利申请CN200910016147.9公开了一种头孢地嗪钠前体脂质体制剂。所述的头孢地嗪钠前体脂质体制剂，按重量份计算，由以下组分制成：头孢地嗪钠1-20份，蛋黄卵磷脂5-50份，胆固醇2-30份，抗氧剂0.5-20份以及支持剂3-50份，并在制备过程中，采用特殊的溶剂系统，制得稳定、具有良好包封率的头孢地嗪钠前体脂质体。然而，该方法的重复性不够理想，实践中很难达到80%以上的包封率；同时，粒径分布也很难达到平均粒径上下10nm范围的较窄粒径分布。此外，该前体脂质体制剂在长时间贮存（例如3个月以上）时，药物包封率同样会出现较大幅度的下降，难以满足药物制剂稳定性的要求。针对现有技术的上述种种不足，迫切需要寻找一种长时间贮存（例如3个月以上）脂质体形态一致性较好，粒径分布较窄，并且包封率无明显下降的头孢地嗪钠前体脂质体药物制剂及其制备和使用方法。
技术实现思路
本专利技术目的之一是克服现有技术的不足，提供一种长时间贮存（例如3个月以上）脂质体形态一致性较好，粒径分布较窄，并且包封率无明显下降的头孢地嗪钠前体脂质体药物制剂。本专利技术目的之二是提供一种制备上述头孢地嗪钠前体脂质体药物制剂的方法。该制备方法简单易行，重复性好。本专利技术目的之三是提供一种使用上述头孢地嗪钠前体脂质体药物制剂的方法。为实现上述目的，一方面，本专利技术提供了一种头孢地嗪钠前体脂质体，所述前体脂质体的原料包括作为药物的头孢地嗪钠，N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺，成膜脂质材料；其特征在于，原料进一步包括酒石酸和固体碳酸氢钠颗粒。N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的CAS号为134403-86-4，分子量329，纯度大于98%。根据本专利技术所述的前体脂质体，其中，所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1：(3-8)。优选地，所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1：(3.5-7.5)；更优选地，所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1：(4-7)；以及，最优选地，所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1：(4.5-6.5)。在一个具体的实施方式中，所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1：5.5。根据本专利技术所述的前体脂质体，其中，所述成膜脂质材料由氢化大豆卵磷脂和胆固醇组成。作为氢化大豆卵磷脂，化学名为1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂，简称HSPC，CAS号为92128-87-5，分子量为784，纯度为注射级。HSPC相变温度高，人体耐受性比大豆卵磷脂更好；但HSPC分子刚性大，难以单独形成稳定的脂质双分子膜。作为胆固醇，CAS号为57-88-5，分子量为387，纯度同样为注射级。根据本专利技术所述的前体脂质体，其中，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1：(0.4-2.6)。优选地，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1：(0.6-2.4)；更优选地，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1：(0.8-2.2)；以及，最优选地，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1：(1-2)。在一个具体的实施方式中，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1：1.5。根据本专利技术所述的前体脂质体，其中，所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1：(4-32)。优选地，所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1：(6-28)；更优选地，所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1：(8-24)；以及，最优选地，所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1：(10-30)。在一个具体的实施方式中，所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1：20。根据本专利技术所述的前体脂质体，其中，所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(2.5-7.5)：1。优选地，所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(2-7)：1；更优选地，所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢地嗪钠前体脂质体，所述前体脂质体的原料包括作为药物的头孢地嗪钠，N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺，成膜脂质材料；其特征在于，原料进一步包括酒石酸和固体碳酸氢钠颗粒。/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢地嗪钠前体脂质体，所述前体脂质体的原料包括作为药物的头孢地嗪钠，N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺，成膜脂质材料；其特征在于，原料进一步包括酒石酸和固体碳酸氢钠颗粒。


2.根据权利要求1所述的前体脂质体，所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1：(3-8)。


3.根据权利要求1所述的前体脂质体，其中，所述成膜脂质材料由氢化大豆卵磷脂和胆固醇组成。


4.根据权利要求3所述的前体脂质体，其中，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1：(0.4-2.6)。


5.根据权利要求1所述的前体脂质体，其中，所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1：(4-32)。


6.根据权利要求1所述的前体脂质体，其中，所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(2.5-7.5)：1。


7.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：范海峰，王红，李文献，吴王平，魏天琪，吴卫清，卢平平，
申请(专利权)人：上海欣峰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31