【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种头孢米诺钠化合物的药物制剂及其制备方法。
技术介绍
1、头孢米诺钠，一般以七水合物结晶的形式存在，其分子式为：c16h20n7nao7s3·7h2o，分子量667.67，其结构式为：
2、
3、头孢米诺钠为第三代头孢菌素类抗生素，属于半合成的头霉素衍生物，其具有双重的作用机制，与其他头孢菌素一样，本品与青霉素结合蛋白（pbp）具有高度的亲和性，与之结合可阻止细蕴细胞壁的合成。本品还特有作用于肽聚糖的机制，其7β位侧链末端的d-半胱氨酸与肽聚糖结合，抑制脂蛋白（肽聚糖与外膜结合的蛋白）同肽聚糖结合，使细胞壁形成球状突起，从而形成很强的溶菌作用，达到快速杀菌的效果。
4、现有文献报道的合成方法中，包括以7-mac为起始原料的合成路线。此合成路线以7-mac为起始原料，以ｎ，ｎ-二甲基苯胺为缚酸剂与溴代乙酰溴反应，7-mac的7位氨基酰化，在三氟乙酸存在下，脱去羧基保护后与d-半胱氨酸盐酸盐缩合得到目的化合物。该工艺反应步骤短，条件温和，是一条简便的合成路线。如公告号为cn104031070b的中国专利，公开了一种头孢米诺钠的合成方法，采用的即为此合成路线。但是，该合成路线制得的头孢米诺钠晶体的稳定性不佳，不易储存，尤其是在湿润度较大和温度较高的环境中，晶体粒度分布情况容易在短时间内发生转变，影响质量。
技术实现思路
1、为解决
技术介绍
中存在的问题，本专利技术提供了一种头孢米诺钠化合物的药物制剂及其制备方法，使制得的
2、为了实现上述目的，本专利技术提供技术方案如下：
3、一种头孢米诺钠化合物的制备方法，包括如下步骤：以7-mac为原料，先进行酰化反应，再进行脱羧酸保护基反应，得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1h-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸；
4、将460g的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1h-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸、235g的d-半胱氨酸盐酸盐和1.5l的水混合，得到混合液，超声振荡条件下，先后向所述混合液中加入4-10g的花色苷和4-8g的聚乙烯醇，超声振荡的频率在80khz-45khz内递减，超声振荡反应持续时间为2h，得到反应液；
5、所述反应液经diaion hp-20柱纯化，收集洗脱剂，减压浓缩至干，冷却，析出固体，即得头孢米诺钠化合物。
6、本专利技术通过在缩合反应体系中添加花色苷和聚乙烯醇，聚乙烯醇能够在一定程度上增加体系黏度，有利于花色苷在超声振荡体系中均匀分散、停留及在缩合生成物质界面发生吸附，形成质地均匀的界面薄膜，从而使缩合生成物质的界面自由能趋于均衡、稳定，确保后期析出晶体界面是稳定的，进而提升晶体对储存环境的适应性，有效避免晶体粒度分布情况在湿润度较大和温度较高的环境中轻易发生转变，确保晶体粒度分布稳定性好，质量稳定有保障。
7、进一步的，所述花色苷的加入量为8g，所述聚乙烯醇的加入量为5g。
8、通过实施例和对比例的试验对比，得到上述花色苷和聚乙烯醇的具体用量，晶体粒度分布稳定性最佳。
9、进一步的，所述超声振荡反应过程中，超声振荡频率的控制步骤具体为：a1、超声振荡的频率在80khz持续35min；a2、超声振荡的频率在70khz持续30min；a3、超声振荡的频率在60khz持续25min；a4、超声振荡的频率在50khz持续20min；a5、超声振荡的频率在45khz持续10min。
10、通过上述技术方案，确保超声振荡反应过程中，振荡频率阶梯式递减，有利于后期析出晶体最终界面恢复原状，恢复原界面的稳定性；如果这里振荡频率保持不变，则不利于后期析出晶体最终界面恢复原状，不利于界面稳定性的恢复；如果振荡频率递增，则析出晶体可能转化为凹凸不平的胞状界面，或甚至于发展为枝晶，稳定性较差，晶体粒度分布情况容易在后续的储存过程中发生转变，影响质量。
11、进一步的，所述超声振荡反应过程中，用10%碳酸氢钠溶液将所述混合液调至ph为6.7。
12、进一步的，所述酰化反应的具体操作步骤如下：将314g的7-mac原料和5l的乙酸乙酯搅拌溶解，于20℃下，加入140ml的n，n-二甲基苯胺，于冰浴冷浴下，滴加100ml的溴乙酰溴，搅拌10min，加入冰水30ml，用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，依次用冰冷却的饱和硫酸氢钾溶液4l×3、冰水4l、冰冷却的饱和碳酸氢钠4l洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，收集所需洗提液，减压浓缩，得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(l-甲基-1h-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
13、进一步的，所述硅胶柱中，洗脱剂包括甲苯和乙酸乙酯，且甲苯和乙酸乙酯的体积比为5:4。
14、进一步的，所述脱羧酸保护基反应的具体操作步骤如下：将120g的所述7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(l-甲基-1h-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和1l的苯甲醚混合，搅拌溶解，于冰浴冷却下，加入1.25l的三氟乙酸，搅拌反应0.5h；减压回收溶剂，剩余物中加入5l的乙酸乙酯，搅拌溶解，用10%磷酸氢二钾水溶液提取两次， 合并水层，水层中加入5l的乙酸乙酯，冰浴冷却下用5mol/l盐酸调至ph为2，分出有机层，水层再用乙酸乙酯提取两次，合并有机层， 用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂， 即得7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1h-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
15、进一步的，用水-丙酮对所述头孢米诺钠化合物进行重结晶，得头孢米诺钠精品。
16、一种头孢米诺钠化合物的药物制剂，包括如上述的制备方法制得的头孢米诺钠化合物。
17、本申请具有以下有益效果：
18、1、本专利技术通过在缩合反应体系中使用花色苷和聚乙烯醇，使缩合生成物质的界面自由能趋于均衡、稳定，确保后期析出晶体界面是稳定的，进而提升晶体对储存环境的适应性，有效避免晶体粒度分布情况在湿润度较大和温度较高的环境中轻易发生转变，确保晶体粒度分布稳定性好，质量稳定有保障；
19、2、超声振荡反应过程中，振荡频率阶梯式递减，有利于后期析出晶体最终界面恢复原状，恢复原界面的稳定性；避免析出晶体因转化为凹凸不平的胞状界面或甚至于发展为枝晶而影响储存稳定性。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以7-MAC为原料，先进行酰化反应，再进行脱羧酸保护基反应，得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸；
2.根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述花色苷的加入量为8g，所述聚乙烯醇的加入量为5g。
3.根据权利要求1或2所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述超声振荡反应过程中，超声振荡频率的控制步骤具体为：A1、超声振荡的频率在80KHZ持续35min；A2、超声振荡的频率在70KHZ持续30min；A3、超声振荡的频率在60KHZ持续25min；A4、超声振荡的频率在50KHZ持续20min；A5、超声振荡的频率在45KHZ持续10min。
4.根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述超声振荡反应过程中，用10%碳酸氢钠溶液将所述混合液调至pH为6.7。
5.根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的具体操作步骤如下：将7
6.根据权利要求5所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱中，洗脱剂包括甲苯和乙酸乙酯，且甲苯和乙酸乙酯的体积比为5:4。
7.根据权利要求5或6所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述脱羧酸保护基反应的具体操作步骤如下：将所述7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(l-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和苯甲醚混合，搅拌溶解，加入三氟乙酸，搅拌反应；减压回收溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯，搅拌溶解，用10%磷酸氢二钾水溶液提取两次，合并水层，水层中加乙酸乙酯，用5mol/L盐酸调至pH为2，分出有机层，水层再用乙酸乙酯提取两次，合并有机层， 用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂， 即得7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
8.根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，用水-丙酮对所述头孢米诺钠化合物进行重结晶，得头孢米诺钠精品。
9.一种头孢米诺钠化合物的药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1-7任一项所述的制备方法制得的头孢米诺钠化合物。
...【技术特征摘要】
1.一种头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以7-mac为原料，先进行酰化反应，再进行脱羧酸保护基反应，得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1h-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸；
2.根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述花色苷的加入量为8g，所述聚乙烯醇的加入量为5g。
3.根据权利要求1或2所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述超声振荡反应过程中，超声振荡频率的控制步骤具体为：a1、超声振荡的频率在80khz持续35min；a2、超声振荡的频率在70khz持续30min；a3、超声振荡的频率在60khz持续25min；a4、超声振荡的频率在50khz持续20min；a5、超声振荡的频率在45khz持续10min。
4.根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述超声振荡反应过程中，用10%碳酸氢钠溶液将所述混合液调至ph为6.7。
5.根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的具体操作步骤如下：将7-mac原料和乙酸乙酯搅拌溶解，于20℃下，加入n，n-二甲基苯胺，于冰浴冷浴下，滴加溴乙酰溴，搅拌，用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，依次用冰冷却的饱和硫酸氢钾溶液、冰水、冰冷却的饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，...
【专利技术属性】
技术研发人员：范海峰，刘小彩，张奇，吴王平，卢平平，
申请(专利权)人：上海欣峰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。