【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其涉及手性(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法。
技术介绍
1、(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮是布立西坦合成的关键中间体。布立西坦为左乙拉西坦4-n-丙基衍生物,属于新型抗癫痫药物,对sv2a受体具有较高的亲和力,其选择性是左乙拉西坦的15-30倍。布立西坦口服可以迅速吸收完全,生物利用度高。该药血浆蛋白结合力弱,主要通过肾脏排泄,终末半衰期约为9小时。临床试验表明布立西坦可使癫痫部分性发作频率明显下降，并且不良反应较少,常表现为嗜睡、头晕和疲劳,患者容易耐受。因此,布立西坦的上市为癫痫的治疗提供了一个新的手段。截至目前，布立西坦的全球销售额已经超过了30亿美元，具有较为广阔的市场前景。作为布立西坦合成的关键中间体，开发(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的绿色合成新方法不仅有利于原料药成本的降低，更有利于减轻患者长期用药的经济负担，是药物研发领域的热点之一。
2、截至目前，已经有多种(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的合成方法被开发出来，大致可以分为如下三类：(1)利用生物酶法进行手性拆分；(2)利用化学方法进行手性拆分；(3)利用手性原料制备光学纯度的目标化合物。如cn105837535a报道了以戊酸甲酯为起始原料，经过与溴乙酸叔丁酯的取代反应得到中间体，然后通过生物酶拆分得到光学纯度的中间体，最后经过还原和环化反应得到目标化合物。尽管该方法合成路线较短且采用了高效的生物酶拆分法，但是第一步反应中较低的反应温度能耗较高，不利于工业化生产，并且
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4、此外，wo2016191435a报道了一种利用手性原料制备目标化合物的合成方法。首先，以r-环氧氯丙烷为原料，在甲醇钠作用下与丙二酸二乙酯反应得到手性稠环中间体，随后与乙基溴化镁反应实现位置选择性开环，并在氯化锂的作用下水解脱羧得到目标产物。该方法涉及格式试剂的使用，需要低温环境，具有一定的危险性，并且物料利用率较低，文献总收率为27.5％，进一步限制了其应用于工业上的放大生产。
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6、cn109134406a则报道了一种较为温和的反应路线，该路线以乙醛酸和正戊醛为原料，在吗啡啉和浓盐酸的协同作用下，经过[3+2]环加成反应生成五元内酯环中间体，经过硼氢化钠和雷尼镍还原后得到消旋中间体，最后经过氢氧化钠水解开环、s-1-苯乙胺手性拆分和浓硫酸内酯环化反应，得到目标产物。尽管该路线反应条件温和并且利用了化学拆分的手段，但是收率较低，且另一手性副产物并未进行有效回收，造成了一定的浪费，使得工业成本明显上升。
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8、而在专利wo2020148787a中，则对上述反应进行了一定的优化，通过利用不对称还原催化反应实现了目标产物的高效制备。但是金属催化剂和手性配体的使用，导致成本较高，并且对环境造成了一定的压力，并不适用于工业生产。
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10、cn105837535a利用了手性恶唑烷酮诱导生成手性中间体，首先通过酰基化反应引入烷基侧链，随后在正丁基锂的催化作用和手性恶唑烷酮的诱导作用下与溴乙腈反应引入手性中心，经过硼氢化钠还原反应、氰基水解和内酯环化反应，得到目标化合物。尽管该反应路线可以高效制备目标产物，但是反应过程中涉及正丁基锂的使用，反应温度较低并且需要惰性气体保护，最后一步关环反应涉及酸碱中和反应，会产生大量废水，具有进一步的提升空间。
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12、综上所述，现有合成方法均存在一定的局限性，如超低温反应环境，格式试剂、丁基锂试剂等危化品的使用，拆分造成另一构型物料的浪费等问题使得开发新的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮合成工艺迫在眉睫。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于提供一种(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮合成新工艺，无需超低温环境和惰性气体保护，反应条件温和，后处理简单，实现目标化合物的高效绿色制备。
2、为实现本专利技术目的，本专利技术首先利用手性恶唑烷酮与正戊酰氯的酰基化反应引入烷基侧链，然后在甲醇钠的作用下与乙二酸二乙酯反应引入手性中心，随后经过黄鸣龙还原羰基和硼氢化钠还原酰胺得到手性侧链，最后在酸的催化作用下完成内酯化反应，得到目标产物。
3、具体技术方案如下：
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5、(1)中间体ii的合成：将手性恶唑烷酮i加入烧瓶中，随后加入溶剂和碱使其溶解，向体系中滴加正戊酰氯反应。反应结束后，淬灭反应，收集有机相，经干燥得粗品ii，并直接用于下一步反应。
6、(2)中间体iii的合成：将上步得到的粗品ii加入烧瓶中，加入溶剂和碱使其溶解，随后向体系中滴加乙二酸二乙酯反应。反应结束后，淬灭反应，收集有机相，经干燥得粗品iii，并直接用于下一步反应。
7、(3)中间体iv的合成：将上步得到的粗品iii加入烧瓶中，加入水合肼溶液和氢氧化钠溶液，将反应体系加热反应。反应结束后，淬灭反应，收集有机相，经干燥得粗品；随后加入四氢呋喃和水的混合溶剂(1-20v，1:1-10:1)，分批加入硼氢化钠反应。反应结束后，经萃取，收集有机相，经过滤，干燥得粗品iv，并直接用于下一步反应。
8、(4)终产物v的合成：将上步得到的粗品iv加入烧瓶中，加入溶剂和酸反应。反应结束后，经萃取，收集有机相，经过滤，干燥得粗品v；经萃取、浓缩干燥后得到精制化合物v。
9、反应中所涉及的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、正己烷、二氧六环或水等。
10、步骤(1)反应中所述碱包括三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠等；碱优选三乙胺，溶剂优选氯仿；
11、步骤(2)反应中所述碱优选甲醇钠，溶剂优选甲醇；
12、步骤(4)反应中所述酸为盐酸、硫酸、醋酸或三氟乙酸等；酸优选三氟乙酸，溶剂优选二氯甲烷。
13、本专利技术优点：开发了一种全新的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮合成方法，该路线相较于已公布的合成路线，具有反应条件温和，不涉及超低温反应和危险格式试剂和锂盐等试剂的使用，后处理简单，手性恶唑烷酮可回收，收率达95％以上，具有绿色高效等优点，适用于工业化生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种手性(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，通过如下方法实现：
2.如权利要求1所述的手性(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，反应中所涉及的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、正己烷、二氧六环或水。
3.如权利要求1所述的手性(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，
【技术特征摘要】
1.一种手性(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法，其特征在于，通过如下方法实现：
2.如权利要求1所述的手性(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法，其特征在于，反应中所涉及的溶剂为二...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁硕，白一汝，范琪琦，张凤，王鹏，吴会勤，翟志豪，崔浩，贾蕊，
申请(专利权)人：新天地医药技术研究院郑州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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