【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法，具体涉及一种1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成方法。
技术介绍
1、氟苯尼考是人工合成的甲砜霉素的单氟衍生物，是八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用的氯霉素类的广谱抗菌药。
2、二羟基酮的官能团不仅存在于天然产物中，而且是合成酮糖的一种重要的合成片段。
3、wo2022166838可以通过ω-转氨酶ata117突变体将1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮转化为手性1，3-二羟基-2-氨基-1-对甲砜基苯丙烷。这为合成甲砜霉素类似物提供了新的合成方法。但是，合成1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的方法较少。
4、类似的合成方法有：
5、1)通过以1，4-二氧杂-环己烯为起始物料，经过锂化、缩合、氧化、还原开环、酸性水解五步反应后，柱层析得到1，3-二羟基-1-苯丙酮(tetrahedron lett，1985，26(40)，4925-4928)。收率为18.6％。
6、
7、该路线经过五步反应，收率不高，而且使用叔丁基锂、硼氢化钠、间氯过氧苯甲酸比较昂贵的试剂。同时前两步需要低温反应，最后一步使用柱层析提纯。
8、2)另外，报道了简单的合成方法，在1eq的锂盐(3mmol)和3eq的苯甲醛在叔胺的作用反应，需要柱层析提纯，容易形成羰基转移的异构体，不容易分离。并不能放大制备(eur.j.org.chem,2006,1121-1123)。
9、
10、上述方法操作繁琐，收率低，
技术实现思路
1、针对上述技术中存在的问题，本专利技术提供了一种制备1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的新方法，该方法提高了产物的收率，最高收率达到77.5％，并且后处理简单。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，包括以下步骤：
4、(1)在路易斯碱的作用下，对甲砜基苯甲醛和丙烯酸甲酯进行baylis–hillman反应，得到中间体iii；
5、(2)在咪唑的作用下，中间体iii与tbscl进行羟基保护反应，得到化合物iv；
6、(3)化合物iv与dibal-h发生酯基还原反应，得到化合物v；
7、(4)在咪唑的作用下，化合物v与tbscl进行羟基保护反应，得到化合物vi；
8、(5)化合物vi在臭氧的作用下进行氧化反应，得到化合物ii；
9、(6)化合物ii在酸性条件下脱去保护基，得到化合物i，即为所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮；
10、反应式如下：
11、
12、作为优选，步骤(1)中，反应在四氢呋喃、乙腈、dmf、dmso的至少一种中进行，进一步优选为四氢呋喃。
13、步骤(1)中，所述的路易斯碱为dabco(三乙烯二胺)、三乙胺、三苯基膦中的至少一种，进一步优选为dabco。
14、步骤(1)中，反应温度为20～50℃，反应时间为12～36h。
15、步骤(1)中，后处理过程如下：
16、先浓缩反应液，然后加入乙酸乙酯和盐酸，搅拌后静置分层，有机相用盐水洗涤，浓缩得到所述中间体iii。
17、作为优选，步骤(2)中，反应在二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯的至少一种中进行，进一步优选为二氯甲烷。
18、步骤(2)中，反应温度为0～10℃，反应时间为12～36h。
19、步骤(2)中，反应后处理过程如下：
20、先加水淬灭反应，然后静置分层，有机相用盐水洗涤，然后加入甲苯，浓缩得到所述化合物iv。
21、作为优选，步骤(3)中，反应在二氯甲烷、四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯的至少一种中进行，进一步优选为二氯甲烷。
22、步骤(3)中，反应温度为-5～-20℃，反应时间为0.5～5h。
23、步骤(3)中，反应结束之后后处理过程如下：
24、加水淬灭反应，然后搅拌形成白色凝胶，过滤，并用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩至干，得到所述化合物v；
25、作为优选，步骤(4)中，反应在二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯的至少一种中进行；
26、步骤(4)中，反应温度为0～10℃，反应时间为12～36h。
27、步骤(4)中，反应后处理过程如下：
28、先加水淬灭反应，然后静置分层，有机相用盐水洗涤，然后加入甲苯，浓缩得到所述化合物iv。
29、作为优选，步骤(5)中，反应在甲醇或四氢呋喃中进行，进一步优选为甲醇；
30、步骤(5)中，反应温度为-70～-80℃，反应时间为20～60min。
31、步骤(5)中，反应后处理过程如下：
32、加亚磷酸三甲酯淬灭反应，然后减压浓缩至干，再用柱层析得到所述化合物ii。
33、作为优选，步骤(6)中，反应在thf和水的混合体系中进行；
34、所述的酸性条件所用的酸为乙酸，采用其他酸反应效果较差。进一步地，thf、h2o和acoh的体积比为1：1.0～1.2：3.0～3.6。
35、步骤(6)中，反应温度为10～30℃，反应时间为10～30h。
36、步骤(6)中，后处理过程如下：
37、反应液减压浓缩至干，然后加入二氯甲烷搅拌、过滤、洗涤和烘干得到所述化合物i。
38、同现有技术相比，本专利技术的技术效果如下：
39、本专利技术以对甲砜基苯甲醛和丙烯酸甲酯为原料，依次经过baylis–hillman反应、羟基tbs保护、酯基还原、tbscl保护、臭氧化反应和脱保护几个步骤得到1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮，整个反应路线反应条件温和，后处理简单，并且各步骤收率较高，整条路线收率明显提高。
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1.一种1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，反应在四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO的至少一种中进行；
3.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，反应在二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯的至少一种中进行；
4.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，反应在二氯甲烷、四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯的至少一种中进行；
5.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(4)中，反应在二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯的至少一种中进行；
6.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(5)中，反应在甲醇或四氢呋喃中进行。
7.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(5)
8.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(5)中，反应后处理过程如下：
9.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(6)中，反应在THF和水的混合体系中进行；
10.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(6)中，反应温度为10～30℃，反应时间为10～30h。
...【技术特征摘要】
1.一种1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，反应在四氢呋喃、乙腈、dmf、dmso的至少一种中进行；
3.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，反应在二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯的至少一种中进行；
4.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，反应在二氯甲烷、四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯的至少一种中进行；
5.根据权利要求1所述的1，3-二羟基-1-对甲砜基苯丙酮的合成工艺，其特征在于，步骤(4)中，反应在二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯的至少一种中...
【专利技术属性】
技术研发人员：张波，陈李君，李开波，骆天强，马群，赫亚征，
申请(专利权)人：山东普洛汉兴医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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