一种4-吲哚嘧啶联芳类化合物的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]肺癌是我国发病率和致死率最高的癌症，70％的肺癌患者在确诊时即处于晚期，其耐药程度高且易转移，目前全身系统治疗(化疗、靶向治疗和免疫治疗)是主要的治疗策略。其中，小分子靶向治疗药物根据靶点类型和作用机理的不同，可分为激酶类、表观遗传类和蛋白酶体类抑制剂。表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)是激酶类抑制剂的代表性靶点，上市药物有吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼等，它们通过抑制ATP与酪氨酸激酶区的结合影响EGFR的自磷酸化和信号转导，从而诱导肿瘤细胞凋亡。但是耐药性突变的产生，如第一代EGFR抑制剂诱导的T790M突变，以及药物毒性，如第二代EGFR抑制剂严重的肝脏毒性，限制了它们的临床应用。目前主流的第三代EGFR抑制剂如奥希替尼、伏美替尼、瑞齐替尼、阿美替尼和莫博替尼等，克服了一代的耐药和二代的副作用等问题，成为了临床上治疗非小细胞肺癌的一线用药。其中，2021年奥希替尼的全球销售额更是跻身于全球药物销售额排行榜的前十名，突破50亿美元大关，这也从侧面验证了它们在临床治疗中的重要性。
[0003]第三代EGFR抑制剂都具有一个共同的骨架结构，即4
‑
吲哚嘧啶联芳基片段，有关于此结构的合成一直是有机化学家和药物化学家们的研究热点。因此，开发合成4
‑
吲哚嘧啶联芳基片段的合成新方法不仅有利于现有药物的高效合成，同时有利于其他抗癌活性更强，毒副作用更小的新型治疗肺癌药物的发现。
[0004]目前已经报道的合成4
‑
吲哚嘧啶联芳基片段的方法主要有两种：(1)过渡金属(如AlCl3和FeCl3)催化的C
‑
H芳基化反应；(2)格氏试剂参与的C
‑
H芳基化反应。
[0005]但是，上述两种方法制备4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物收率较低，难以满足工业生产的需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物的制备方法，本专利技术提供的制备方法显著提高了4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物的收率。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0009]将式I所示结构的取代吲哚化合物、式II所示结构的4
‑
氯嘧啶化合物、布朗斯特酸催化剂和极性溶剂混合，进行C
‑
H芳基化反应，得到式III所示结构的4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物；
[0010][0011]所述式I、式II和式III中，R1为烷烃，R2为H或烷烃，R3为H、烷烃、卤素、硝基、羟基或酯基，R4为烷烃、卤素，R5为H、烷烃、卤素、硝基、氨基或酯基。
[0012]优选的，所述布朗斯特酸催化剂包括双三氟甲烷磺酰亚胺、HCl、H2SO4、CH3COOH中的一种或多种。
[0013]优选的，所述布朗斯特酸催化剂与所述式II所示结构的4
‑
氯嘧啶化合物的摩尔比为(0.1～0.5):1。
[0014]优选的，所述式I所示结构的取代吲哚化合物和所述式II所示结构的4
‑
氯嘧啶化合物的摩尔比为(0.5～5):(0.5～5)。
[0015]优选的，所述极性溶剂包括六氟异丙醇(HFIP)、三氟乙醇、甲醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。
[0016]优选的，所述C
‑
H芳基化反应的温度为30～150℃；所述C
‑
H芳基化反应的保温时间为6～48h。
[0017]优选的，所述C
‑
H芳基化反应完成后得到C
‑
H芳基化反应液，还包括：去除所述C
‑
H芳基化反应液中的极性溶剂，得到式III所示结构的4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物粗品；将所述式III所示结构的4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物粗品、乙腈和水混合进行洗涤，固液分离后干燥得到式III所示结构的4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物纯品。
[0018]优选的，所述乙腈和水的体积比为1:2。
[0019]已经所述R1为甲基或环丙基，R2为H，R3为H，R4为Cl，R5为H或(CH3)2‑
CH
‑
O
‑
C(O)
‑
。
[0020]已经所述R1为甲基，R2为H，R3为H，R4为Cl，R5为H；
[0021]或所述R1为环丙基，R2为H，R3为H，R4为Cl，R5为H；
[0022]或所述R1为甲基，R2为H，R3为H，R4为Cl，R5为(CH3)2‑
CH
‑
O
‑
C(O)
‑
。
[0023]本专利技术提供了一种4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物的制备方法，包括以下步骤：将式I所示结构的取代吲哚化合物、式II所示结构的4
‑
氯嘧啶化合物、布朗斯特酸催化剂和极性溶剂混合，进行C
‑
H芳基化反应，得到式III所示结构的4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物。本专利技术采用布朗斯特酸催化替代过渡金属和格氏试剂催化C
‑
H芳基化反应，能够实现式III所示结构的4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物的高效制备，本专利技术提供的制备方法不仅能够避免过渡金属和格氏试剂的使用，且具有收率高。适用于工业化生产第三代EGFR抑制剂的制备，如奥希替尼、伏美替尼、瑞齐替尼、阿美替尼和莫博替尼等。由实施例的结果表明，本专利技术提供的制备方法4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物的收率≥74％，显著高于现有技术中采用过渡金属催化剂(FeCl3)收率为37～46％。
[0024]进一步的，在本专利技术中，所述C
‑
H芳基化反应的温度为30～150℃；所述C
‑
H芳基化反应的保温时间为6～48h。本专利技术提供的制备方法具有反应时间短的优点。
[0025]进一步的，在本专利技术中，所述C
‑
H芳基化反应完成后得到C
‑
H芳基化反应液，还包
括：去除所述C
‑
H芳基化反应液中的极性溶剂，得到式III所示结构的4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物粗品；将所述式III所示结构的4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物粗品、乙腈和水混合进行洗涤，固液分离后干燥得到式III所示结构的4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物纯品。本专利技术提供的制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式I所示结构的取代吲哚化合物、式II所示结构的4
‑
氯嘧啶化合物、布朗斯特酸催化剂和极性溶剂混合，进行C
‑
H芳基化反应，得到式III所示结构的4
‑
吲哚嘧啶联芳类化合物；所述式I、式II和式III中，R1为烷烃，R2为H或烷烃，R3为H、烷烃、卤素、硝基、羟基或酯基，R4为烷烃、卤素，R5为H、烷烃、卤素、硝基、氨基或酯基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述布朗斯特酸催化剂包括双三氟甲烷磺酰亚胺、HCl、H2SO4、CH3COOH中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述布朗斯特酸催化剂与所述式II所示结构的4
‑
氯嘧啶化合物的摩尔比为(0.1～0.5):1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示结构的取代吲哚化合物和所述式II所示结构的4
‑
氯嘧啶化合物的摩尔比为(0.5～5):(0.5～5)。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂包括六氟异丙醇、三氟乙醇、甲醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C
‑
H芳基化反应的温度为30～150℃；所述C

【专利技术属性】
技术研发人员：赵兵，袁硕，李宁，吴会勤，王鹏，刘玛丽，王溯，
申请(专利权)人：新天地医药技术研究院郑州有限公司，
类型：发明
国别省市：