取代的吲唑或氮杂吲唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及取代的吲唑或氮杂吲唑类化合物及其应用，具有优良的FLT3抑制活性，并表现出较强的抗肿瘤活性，该化合物包括其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药，药理测试结果表明，本发明专利技术化合物对FLT3具有较强的抑制活性，对其他激酶表现出一定的选择性，可用于预防或治疗与FLT3有关的临床疾病，有显著的经济和社会效益。有显著的经济和社会效益。有显著的经济和社会效益。

【技术实现步骤摘要】
取代的吲唑或氮杂吲唑类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，特别是新型FLT3激酶抑制剂化合物、包括该化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和组合物来降低或抑制细胞或受试者的FLT3激酶和/或突变型FLT3激酶活性以及在受试者中预防或治疗细胞增殖性病症和/或FLT3相关病症的取代的吲唑或氮杂吲唑类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]蛋白激酶(protein kinases，PK)是细胞功能的关键调节因子，人体中已发现的PK约500多种，分子内都存在一个同源的由250～300个氨基酸残基构成的催化结构区。PK广泛存在于细胞信号传导、细胞周期调控等系统中。这类酶催化从ATP转移出磷酸并共价结合到特定蛋白质分子中的某些丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的羟基上，从而改变蛋白质、酶的构象和活性。病理学及药理学研究表明，PK的功能失调与很多疾病密切相关，包括中枢神经系统疾病、肿瘤、心血管疾病及自身免疫，等等。
[0003]研究发现，FLT3已成为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、淋巴瘤、霍奇金病等不同血液系统恶性肿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有以下结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为
‑
L
‑
R
a
，L表示键、O、NH、S、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、NHC(O)NH、取代或未取代的C1‑3亚烷基；R
a
是选自氢、卤原子、
‑
NH2、
‑
OH、羟基、硝基、羧基、腈基、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑8的环烷基、取代或未取代的C4‑8的环烯基、取代或未取代C1‑6烷硫基、取代或未取代的C1‑6烷氧基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C1‑6烷胺基、取代或未取代的C3‑8杂环烷基；A为N或CR2，B为N或CR3，D和E各自独立的为N、CR4或CR5，D和E中有且只有一个为CR5，R2、R3、R4是各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、取代或未取代C1‑6烷基，R5选自
‑
NR
b
‑
SO2‑
R
c
或
‑
NR
b
‑
CO
‑
R
c
，R
c
为
‑
CR
d
＝CHR
e
、
‑
C≡C
‑
CH3或
‑
C≡CH，R
b
、R
d
、R
e
各自独立的选自H、
‑
CN、取代或未取代的C1‑6烷基；所述取代基选自卤素、C1‑6卤代烷基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷胺基或C1‑6烷硫基、C3‑8杂环烷基中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的：卤素为氟、氯、溴或碘；C1‑6卤代烷基为被卤素取代的且具有1
‑
6个碳原子的直链或支链饱和烃基；C2‑6烯基为具有2
‑
6个碳原子的直链或支链烯烃基；C1‑6烷基为具有1
‑
6个碳原子的直链或支链饱和烃基；C3‑8环烷基为由3
‑
8个碳原子形成的环状烷烃基；C4‑8环烯基为由4
‑
8个碳原子形成的部分不饱和的环状烯烃；C3‑8杂环烷基为具有3
‑
8个碳原子的饱和或部分不饱和的含一个或多个选自O、N和S的杂原子的杂环烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的：R1为
‑
L1‑
R
a
,L1各自独立地表示键、S、O、NH、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、NHC(O)NH、取代或未取代的C1‑3亚烷基；R
a
是选自氢、卤原子、
‑
NH2、
‑
OH、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代C1‑6烷硫基、取代或未取代的C1‑6烷氧基、取代或未取代的C1‑6烷胺基、取代或未取代的C3‑8杂环烷基、取代或未取代的C3‑8的环烷基、取代或未取代的C4‑8的环烯基；R5选自
‑
NH
‑
SO2‑
R
c
或
‑
NH
‑
CO
‑
R
c
，R
c
为
‑
CH＝CHR
e
、
‑
C≡C
‑
CH3或
‑
C≡CH，R
e
各选自H、取代或未取代的C1‑4烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为
‑
L1‑
R
a
,L1选自键、O、NH、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、NHC(O)NH、亚甲基、亚乙基；R
a
是选自取代或未取代的C3‑8的环烷基、取代或未取代的C4‑8的环烯基、取代或未取代C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑8杂环烷基；R5选自
‑
NH
‑
SO2‑
R
c
或
‑
NH
‑
CO
‑
R
c
，R
c
为
‑
CH＝CHR
e
、、
‑
C≡C
‑
CH3或
‑
C≡CH，R
e
各选自H、取代或未取代的C1‑4烷基。5.根据权利要求1任一项所述的化合物，其特征在于：R1为
‑
L1‑
R
a
,L1选自键、O、NH、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、NHC(O)NH或亚甲基；R
a
是选自四氢吡咯基、哌啶基、N
‑
甲基哌啶
‑4‑
基、吗啉基、N
‑
甲基哌嗪基、3
‑
甲基哌啶
‑1‑
基、哌嗪基，或选自下列的取代氨基、取代氧基：N,N
‑
二丙基氨基、N,N
‑
二乙基氨基、N,N
‑
二甲基氨基、正丁基氨基、2
‑
(环己烯
‑1‑
基)乙基氨基、2
‑
甲氧基乙氧基、2
‑
羟基乙基氨基、N,N
‑
二(2
‑
甲氧基乙基)氨基；A为N或CR2，B为CR3，D和E各自独立的为CR4或CR5，D和E中有且只有一个为CR5，R2、R3、R4是各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，R5选自
‑
NH
‑
SO2‑
R
c
或
‑
NH
‑
CO
‑
R
c
，R
c
为
‑
CH＝CHR
e
、
‑
C≡C
‑
CH3或
‑
C≡CH，R
e
选自H、
‑
CN、甲基、乙基、异丙基或丙基。6.权利要求1所述的化合物，其结构选自：N
‑
(3
‑
(6
‑
吗啉基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基)丙烯酰胺(I
‑
1)N
‑
(3
‑
(6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基)丙烯酰胺(I
‑
2)N
‑
(3
‑
(6
‑
氟
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基丙烯酰胺(I
‑
3)N
‑
(3
‑
(6
‑
吗啉基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基)乙烯磺酰胺(I
‑
4)N
‑
(3
‑
(6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基)乙烯磺酰胺(I
‑
5)N
‑
(3
‑
(6
‑
氟
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基乙烯磺酰胺(I
‑
6)3
‑
氯
‑
N
‑
(3
‑
(6
‑
吗啉基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基丙酰胺(I
‑
7)3
‑
氯
‑
N
‑
(3
‑
(6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基丙酰胺(I
‑
8)3
‑
氯
‑
N
‑
(3
‑
(6
‑
氟
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基)丙酰胺(I
‑
9)3
‑
氯
‑
N
‑
(3
‑
(6
‑
吗啉甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基丙酰胺(I
‑
10)3
‑
氯
‑
N
‑
(3
‑
(6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基丙酰胺(I
‑
11)3
‑
氯
‑
N
‑
(3
‑
(6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基丙酰胺(I
‑
12)N
‑
(3
‑
(6
‑
吗啉甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基丙烯酰胺(I
‑
13)N
‑
(3
‑
(6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基丙烯酰胺(I
‑
14)N
‑
(3
‑
(6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
1H

【专利技术属性】
技术研发人员：支燕乐，杨波，贾会亚，张飞，李晓坤，冯卫生，
申请(专利权)人：河南中医药大学，
类型：发明
国别省市：