一种莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法技术

技术编号：40604685 阅读：5 留言：0更新日期：2024-03-12 22:10

本发明专利技术提供了一种莫西沙星侧链（(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷）的制备方法，属于医药领域。本发明专利技术以2，3‑二甲酸吡啶和R‑α‑苯乙胺为原料，通过环合、氢化、氧化、再氢化得到高手性关键中间体，再通过还原、脱保护，最终得到目标产物莫西沙星侧链。本发明专利技术相较于以往的传统合成路线，通过手性诱导直接得到手性关键中间体，避免合成外消旋体后拆分，符合原子经济性。并且，通过优化工艺，在保证产物立体选择性高的基础上提高反应收率。同时反应温和，操作简单，符合绿色化学的要求，更有利于进行工厂化放大生产。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药，尤其涉及一种莫西沙星侧链(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法。

技术介绍

1、盐酸莫西沙星片原研产品avelox由德国拜耳公司研发。盐酸莫西沙星主要用于治疗成人(≥18岁)敏感细菌所引起的感染，包括急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、复杂性皮肤和皮肤组织感染、复杂性腹腔内感染等，为《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》医保乙类产品。

2、盐酸莫西沙星为第四代新型喹诺酮类抗菌药，与前三代药物相比，其不良反应更小，对部分感染，如呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及肺炎克雷伯菌等显示出更强的抗菌活性；同时具有抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长等优势。

3、莫西沙星是由加替环合酯(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯)连接莫西沙星侧链((s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷)而成。对于关键手性中间体莫西沙星侧链的合成，主要有两种方法，即(1)通过化学拆分；(2)贵重金属手性配体不对称氢化。专利cn201310138812.8一种工业化生产莫西沙星侧链的方法，公开了工业化生产莫西沙星侧链的方法，包含a、将3-醛基吡啶-2-羧酸和苄胺溶于蒸馏水和有机溶剂的混合溶剂中，放入高压反应釜中催化加氢，得到6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮；b、将6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮溶于有机溶剂中，加入还原剂，进行还原反应，得到6-苄基-八氢-

技术实现思路

1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种莫西沙星侧链(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，实现高选择性、高收率，低成本温和、绿色制备，便于工业化生产应用。

2、为实现本专利技术目的，本专利技术通过手性诱导直接得到手性关键中间体，避免合成外消旋体后拆分。。

3、具体通过如下技术方案实现：

4、其采用以下合成路线：

5、

6、包括以下步骤：

7、(1)将2,3-二甲酸吡啶sm1、乙酸酐混合，进行环合反应，得到关环产物i，无需纯化，直接进行下一步；

8、(2)将关环产物i、r-α-苯乙胺sm2加入溶剂，开环反应后加入醋酐，得到关环产物ⅱ，无需纯化，直接进行下一步；

9、(3)在氢气条件下，将所述关环产物ⅱ、溶剂和金属催化剂混合进行氢化反应，得到吡啶环还原后产物ⅲ，无需纯化，直接进行下一步；

10、(4)将所述吡啶环还原后产物ⅲ、氧化剂、溶剂混合进行选择性氧化双键反应，得到烯烃共轭二羰基产物ⅳ，重结晶纯化；

11、(5)在氢气条件下，将所述烯烃共轭二羰基产物ⅳ、溶剂、金属催化剂混合进行氢化反应，得到关键手性产物ⅴ，重结晶纯化；

12、(6)将所述关键手性产物ⅴ、还原剂、路易斯酸和溶剂混合进行还原羰基反应，得到羰基还原产物ⅵ；

13、(7)在氢气条件下，将所述羰基还原产物ⅵ、溶剂和金属催化剂混合进行脱保护，得到所述莫西沙星侧链(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷ⅶ。

14、所述步骤(1)中的反应温度为80～125℃，时间为1～3h。

15、所述步骤(2)中的加料顺序为：向关环产物ⅰ中加入溶剂使其溶解，降温，缓慢滴加r-α-苯乙胺sm2，控温。滴加完毕，升温，保温反应。开环反应后蒸去溶剂，加入醋酐完成关环反应。所述降温控制为：-10～10℃，滴加温度控制为：-10～10℃，保温反应控制为30～50℃。

16、所述步骤(2)中的溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙腈中的至少一种或两种以上。

17、所述步骤(3)中的溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙腈中的至少一种或两种以上。所述步骤(3)中的金属催化剂为pd/c、pd/al2o3或pd(oh)2/c。

18、所述步骤(4)中，选用的氧化剂是二氧化锰或/和过氧化氢。

19、所述步骤(4)中，选用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙腈中的至少一种或两种以上；选用的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、环己烷、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种或两种以上。

20、所述步骤(5)中的溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙腈中的至少一种或两种以上。所述步骤(5)中的金属催化剂为pd/c、pd/al2o3或pd(oh)2/c。

21、所述步骤(6)中的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠、硼氢化钾中的一种。

22、所述步骤(6)中的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌中的至少一种或两种以上。

23、所述步骤(6)中的溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙腈中的至少一种或两种以上。

24、所述步骤(7)中的溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙醚、丙酮、丁酮、乙腈中的至少一种或两种以上。

25、所述步骤(7)中的金属催化剂为pt-pd/c、pt-ni/c、pd-ni/c中的一种。

26、所述步骤(7)的反应条件为80～120℃，8～15h。

27、与现有技术相比，本专利技术具有以下积极有益效果：

28、(1)通过手性诱导直接得到手性关键中间体本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙腈中的至少一种或两种以上。

3.根据权利要求1所述莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙腈中的至少一种或两种以上。

4.根据权利要求1所述莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，选用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙腈中的至少一种或两种以上。

5.根据权利要求1所述莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，步骤(5)中的溶剂为乙

6.根据权利要求1所述莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中的溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙腈中的至少一种或两种以上。

7.根据权利要求1所述莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，步骤(7)中的溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙醚、丙酮、丁酮、乙腈中的至少一种或两种以上。

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【技术特征摘要】

1.一种莫西沙星侧链(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述莫西沙星侧链(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙腈中的至少一种或两种以上。

3.根据权利要求1所述莫西沙星侧链(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙腈中的至少一种或两种以上。

4.根据权利要求1所述莫西沙星侧链(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，选用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙腈中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：范琪琦，王海军，张凤，王鹏，王欣，刘玛丽，吴会勤，崔浩，
申请(专利权)人：新天地医药技术研究院郑州有限公司，
类型：发明
国别省市：

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