2,2-二氟-3-制造技术

本发明专利技术公开了2,2‑二氟‑3‑

2,2-difluoro-3-

The invention discloses 2,2 \u2011 difluoro \u2011 3 \u2011

【技术实现步骤摘要】
2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸及其合成方法与应用
本专利技术涉及正电子发射断层显像剂
，具体涉及2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸(3-18F-FPA、3-[18F]FPA)及其合成方法与应用。
技术介绍
正电子发射断层(positronemissiontomography,PET)是目前惟一可在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的新型影像技术，现已广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、病情判断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发等方面。11C-乙酸盐(11C-AC)是用于测定心脑氧化代谢、多种肿瘤(如泌尿道肿瘤、头颈部癌、肝细胞癌等)类脂代谢的正电子发射断层(positronemissiontomography,PET)显像剂，对包括泌尿道肿瘤、头颈部癌、肝细胞癌等肿瘤的检测敏感性高于2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG、[18F]FDG)。但11C半衰期较短，半衰期仅为23.4min，需由加速器即时提供，且不能进行延迟显像。18F-氟代乙酸盐(18F-FAC)是11C-AC的类似物，能弥补11C-AC的不足，并已用于前列腺癌转移和神经胶质瘤的PET显像研究，且已显示出较好的应用前景，具有取代11C-AC的趋势。然而，18F-FAC具有体内脱氟以及与11C-AC不一样的体内药代动力学特性的局限性。而2-18F-氟代丙酸(18F-FPA、2-[18F]FPA)克服了11C-AC和18F-FAC的局限性，显示出很好临床应用前景，但却显示为无光学活性消旋体混合物的缺陷，在药效学、药动学及毒理学等方面立体选择性较差。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服目前2-18F-氟代丙酸(18F-FPA)消旋体混合物在在药效学、药动学及毒理学等方面立体选择性较差的缺点，提供一种体内稳定不脱氟、具有与11C-AC相近的优良药代动力学特性、以及高度灵敏和特异的新型PET显像剂，即2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸(3-18F-FPA、3-[18F]FPA)。本专利技术的目的还在于提供合成上述所述的2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸的方法。本专利技术的另一目的还在于提供上述所述的2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸在制备正电子发射断层显像剂药物中的应用。本专利技术的目的通过如下技术方案实现。2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸，化学结构式如式Ι所示：生物分布结果表明该2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸(3-[18F]FPA)在血液中表现为最高的放射性分布，且随着时间的推移，表现为一个逐渐缓慢下降的过程，在心脏表现为一个相对较高的放射性摄取和缓慢的清除。3-[18F]FPA在脑、肺、肝脏、脾、肌肉、胃、肠、骨等组织器官中均表现为一个相对中等或稍低的放射性摄取，清除较缓慢，在体内没有脱氟现象发生。由3-[18F]FPA、2-[18F]FPA和[18F]FDG对前列腺癌DU145肿瘤的PET显像表明，3-[18F]FPA在肿瘤中的放射性摄取明显高于2-[18F]FPA和[18F]FDG；而且，3-[18F]FPA的肿瘤/肌肉(T/M)的比值和肿瘤/肝脏(T/L)的比值均明显高于2-[18F]FPA和[18F]FDG。同时，由3-[18F]FPA、2-[18F]FPA和[18F]FDG对前列腺癌PC-3肿瘤的PET显像表明，3-[18F]FPA在肿瘤中的放射性摄取明显高于2-[18F]FPA和[18F]FDG。合成所述的2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸的方法，以3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯为前体，经亲核氟化反应和水解反应合成。优选的，所述的合成方法，具体包括如下步骤：(1)亲核氟化反应合成中间体：以3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯为前体，在催化剂的催化作用下，与[K/K222]+18F-(氨基聚醚钾复合物)发生亲核氟化反应，得到中间体2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸乙酯；(2)水解反应合成目标产物：中间体2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸乙酯经水解反应，得到目标产物，即所述2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸；具体合成路线如反应式Ι所示：更优选的，所述的合成方法，步骤(1)中，所述催化剂选自氨基聚醚催化剂，包括4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]二十六碳烷(Kryptofix2.2.2,K222)。更进一步优选的，所述前体与所述催化剂的质量比为1:6.5～7.5。更优选的，所述的合成方法，步骤(1)中，所述亲核氟化反应是在85～110℃反应5～15min，进一步优选为110℃反应10min。更优选的，所述的合成方法，步骤(2)中，所述水解反应在碱性条件进行，水解剂选用包括氢氧化钠溶液的碱性溶液。更优选的，所述的合成方法，步骤(2)中，所述水解反应采用在柱水解法反应。更进一步优选的，本专利技术的2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸放射合成方法简单，放射化学产率较高，便于自动化合成，可采用18F-FDG自动化合成仪在计算机控制下完成，具体包括如下步骤：(1)18F-F-捕集；(2)溶剂蒸发；(3)氟化反应；(4)在柱捕集；(5)在柱碱水解；(6)中和与分离纯化，得到3-18F-FPA注射液。本专利技术的2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸的合成方法中，以3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯为前体，在催化剂4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]二十六碳烷(Kryptofix2.2.2,K222)作用下，与[K/K222]18F发生亲核氟化反应，反应后进一步发生在柱水解反应，得到3-18F-FPA，且可实现全自动化合成。其中，以18F-为起始原料，3-18F-FPA未衰减校正放化产率为20-30％，总放化合成时间为35min(n＝10)，比活度不小于3.7×1010Bq/mmol；经放射性HPLC(高效液相色谱)检测，18F-保留时间(Rt)约为5.5min，与其标准品3-19F-FPA保留时间一致。全自动化合成的3-18F-FPA注射液呈无色澄清溶液，pH值在6.0-7.5之间，且经放射性HPLC测定3-18F-FPA的放射化学纯度大于98％。所述的2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸在制备正电子发射断层显像剂药物中的应用。优选的，所述的应用中，所述正电子发射断层显像剂药物包括用于测定肺癌、前列腺癌、肝细胞瘤或脑瘤等脂类代谢的正电子发射断层显像剂药物。优选的，所述的应用中，所述正电子发射断层显像剂药物包括用于测定心脑脂类代谢的正电子发射断层显像剂药物。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点和有益效果：本专利技术的2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸(3-[18F]FPA)克服了目前2-18F-氟代丙酸(18F-FPA)消旋体混合物的缺陷，在药效学、药动学及毒理学等方面表现出体内稳定不脱氟、具有与11C-乙酸盐(11C-AC)相近的优良药代动力学特性，是一种高度灵敏、特本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2,2-二氟-3-

【技术特征摘要】
1.2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸，其特征在于，化学结构式如式Ι所示：





2.2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸的合成方法，其特征在于，以3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯为前体，经亲核氟化反应和水解反应合成。


3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)亲核氟化反应合成中间体：
以3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯为前体，在催化剂的催化作用下，与[K/K222]+18F-发生亲核氟化反应，得到中间体2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸乙酯；
(2)水解反应合成目标产物：
中间体2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸乙酯经水解反应，得到目标产物，即所述2,2-二氟-3-18F-氟代丙酸；
具体合成路线如反应式Ι所示：





4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂选自氨基聚醚催化剂，包括4,7,13,16,21...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐刚华，张占文，
申请(专利权)人：唐刚华，
类型：发明
国别省市：广东;44