本发明专利技术涉及11C-碳酸氢盐注射液(11C-HCO3-/11C-CO2)在制备酸碱失衡正电子发射断层(PET)显像剂中的应用。回旋加速器生产的11CO2，与装载在Sep?Pak?plus?C18小柱中的过量NaOH溶液反应，生成11C-碳酸盐。用稀盐酸或NaH2PO4缓冲液(pH?3-4)中和后，即可得11C-碳酸氢盐注射液。该在柱制备法非常简单，易于快速、高产率实现以含不同11C-标记物形式的11C-碳酸氢盐注射液的自动化合成。制备的11C-碳酸氢盐注射液可用于与酸碱失衡病变有关的肿瘤、心脑血管疾病、炎症以及治疗监测PET显像。
【技术实现步骤摘要】
11C-碳酸氢盐注射液在制备酸碱失衡PET药物中的应用
本专利技术涉及正电子发射断层(PET)显像剂领域，尤其涉及11C-碳酸氢盐注射液在制备酸碱失衡PET药物中的应用。
技术介绍
人体体液保持着严格的酸-碱平衡。体液中含量最多的碳酸氢盐/ 二氧化碳 (HCO3VCO2)缓冲体系在维持体液酸-碱动态平衡中起着非常重要的作用。细胞外液主要缓冲物质为HC03_ (NaHCO3)，在碳酸酐酶作用下，体内HC03_和(X)2发生相互转化，能够抵销体液微弱酸碱变化，从而维持体内酸-碱动态平衡。许多疾病状态诸如炎症、缺血、癌症和肾脏疾病等都涉及酸碱(PH)变化(酸碱失衡)。研究表明，几乎所有肿瘤细胞外液PH都低于正常组织，因而肿瘤PH可作为研制诊断和治疗药物的靶点。组织细胞pH变化是代谢过程、质子转运和缓冲作用的综合结果，测定体液PH可为酸-碱失衡系统引起的疾病提供重要指证。尽管磁共振成像(MRI)、磁共振波谱分析(MRS)、正电子发射断层显像(PET)和光学成像已用于临床前PH显像研究，但是，目前尚没有无创伤性显像技术用于人体临床pH 显像。靶向pH的MRI和MRS分子探针已有较多报道，如2_咪唑基_3_乙氧羰基丙酸(IEPA)用于 MRS检测细胞外pH(pHe)，3--丙酸(ZK-150471)用于19F MRS检测pHe，无机磷酸盐(Pi)用于”PMRS检测细胞内pH(pHi)，3-氨基磷酸丙酯用于31P MRS检测pHe,89Y-1,4, 7,10-四氮杂环十二烷基-四(亚甲基磷酸)(89Y-DOTP)用于89Y MRS检测pHe，超极化13C-标记碳酸盐用于MRI 检测pHe和pHi，Gd-I，4，7，10-四氮杂环十二烷基_1，4，7，10-四乙酰胺基-四磷酸酯 (Gd-D0TA-4AmP5_)用于MRI检测pH，以及丙酮酸盐用于MRS检测心脏内pHi。PET分子探针用于检测pH也有报道。吸入11CO2或注射 5，5-二甲基噁唑烷-2， 4-二酮(DMO)已初步用于PET检测pH，但由于连续吸进11C-CO2给药法，操作非常不方便； 而DMO合成较困难，因而限制其临床进一步应用；最近，国外研究者研制了一种64Cu标记的低PH插入肽(64Cu-pHLIP)，用于PET检测肿瘤pH，显示较好应用前景。此外，荧光 (Cy5. 5和AleXa750)标记的pHLIP用于光学显像pH，也展示较好应用前景。以上靶向 PH分子探针，已用于肿瘤和心脑血管疾病的分子显像研究。然而，所有这些方法，进一步推广应用于临床检测PH，仍存在一定问题。其中，最有应用前景的内源性13C-标记碳酸盐虽可克服外源性探针分子毒性的缺陷，但具有快速驰豫和灵敏度较低的缺陷；无机磷酸盐 (Pi)和丙酮酸盐虽为内源性物质，但检测灵敏度有限；11C-CD2(I)其为气体，生产和使用时防护比较困难；⑵连续吸进11C-CO2给药法，操作非常不方便；(3)方法准确性有待进一步提高；其余物质均属于人体外源性异物，除放射性之外，对人体仍有一定的毒副作用，而限制其临床应用。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服现有酸碱平衡PET药物给药不方便或引入外源性物质对人体造成一定毒副作用的缺点，提供一种制备方法简单、使用简便、对人体无危害的 11C-碳酸氢盐注射液，及其在制备酸碱平衡PET药物中的应用。本专利技术制备的11C-碳酸氢盐注射液，根据其酸碱度的变化，其注射液中可含有不同形式的11C-标记物。若pH< 5.0，主要以11C-H2CO3或11C-CO2 (占95% )形式存在，为酸性注射液；若PH > 8. 0，主要以11C-HCCV或"C-CO32I占98% )形式存在，为碱性注射液； SpH 5. 0-8.0，主要以11C-HCCV和11C-CO2平衡形式共存，为类中性注射液。以11C-H2CO3或 11C-CO2 (占95% )形式存在的酸性注射液(pH < 5. 0)虽然主要是以11C-(X)2形式存在，与 11C-CO2具有相类似用途。但酸性注射液与11C-CO2存在显著不同，即首先其剂型不同，前者为注射液，后者为气体剂型；其次，其给药方式也不一样，前者为静脉注射，后者为鼻腔吸入。本专利技术是这样实现的。回旋加速器生产的11CO2，与装载在kp Pak plus C18小柱中的过量NaOH溶液反应，生成11C-碳酸盐。用稀盐酸或NaH2PO4缓冲液(pH 3-4)中和后，即可得酸碱失衡11C-碳酸氢盐注射液(11C-HCO3ViiC-CO2),其合成路线示于下。根据11C-碳酸氢盐酸碱度的变化， 11C-标记物存在形式有所不同。11C-COJNaOH — 11C-Na2CO3nC-Na2C03+H+ — 11C-NaHCO3用束流2(^々轰击51^11，通常可得11(-碳酸氢盐注射液约150111(^。11C-碳酸氢盐未校正放射化学产率为(90.0士5.0)%，总合成时间小于51^11。根据11C-碳酸氢盐注射液酸碱度的变化，11C-标记物存在形式有所不同。若pH < 5. 0，主要以11C-CO2 (占95% )形式存在，为酸性注射液；若PH > 8. 0，主要以11C-HCO3-或11C-CO32-(占98% )形式存在， 为碱性注射液；若PH 5. 0-8. 0，主要以11C-HCCV和"C-CO2平衡形式共存，为类中性注射液。11C-碳酸氢盐注射液为无色透明、无沉淀的溶液(铅玻璃后目测)，有三种形式的 11C-碳酸氢盐注射液存在pH<5.0，酸性注射液；pH 5. 0-8.0，类中性注射液；pH>8.0，碱性注射液。11C半衰期为(21 士5. 0)min(采用半衰期计算法)，放射性TLC测定11C-碳酸氢盐注射液放化纯度> 95^^(:-( 无法用TLC检出。异常毒性检查尾静脉给予11C-碳酸氢盐注射液0. 5mL后，观察48h，小鼠生长正常，无死亡及不良反应现象发生，解剖后观察， 未见任何器官损伤。无菌检查和细菌内毒素检查均为阴性。动物实验表明，在5min和30min时，多数组织器官放射性摄取较高，胰腺有最高放射性摄取，其次为血液、肾脏和心脏。肿瘤模型PET显像表明，肿瘤组织对不同酸碱度的11C-HCO3V11C-(X)2均有不同程度的摄取，在注射11C-HCO3V11C-(X)2后15 30min时，肿瘤组织摄取放射性较高。炎症模型PET显像表明，炎症组织对不同酸度的11C-HCO3V11C-(X)2均有不同程度的摄取，在注射11C-HC(VZ11C-O)2后30 60min时，炎症组织摄取放射性较高。经检测，荷S180肉瘤组织、松节油诱导炎症组织和抗肿瘤治疗瘤组织pH偏弱酸性，而正常肌肉组织呈偏弱碱性。如果病变组织出现积液，其PH将接近正常肌肉组织。PET 显像表明，三种形式的11C-碳酸氢盐注射液在荷S180肉瘤组织和松节油诱导炎症组织中均有较高放射性摄取。在注射11C-碳酸氢盐注射液早期，荷S180肉瘤组织对三种形式的11C-碳酸氢盐注射液均有较高摄取，而给药45min后，荷瘤组织摄取三种形式11C-碳酸氢盐注射液放射性显著降低。但是，给药15min后，炎症组织对三种形式的11C-本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：唐刚华，
申请(专利权)人：唐刚华，
类型：发明
国别省市：
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