放射性标记亚谷氨基酸类化合物及其在制备PET显像剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及一类放射性标记亚谷氨酸类似化合物M

Radiolabeled glutamic acids and their application in the preparation of PET imaging agents

The invention relates to a class of radiolabeled glutamate like compound M

【技术实现步骤摘要】
放射性标记亚谷氨基酸类化合物及其在制备PET显像剂的应用
本专利技术涉及一类放射性标记亚谷氨酸类似化合物，其合成方法及其在制备PET显像剂中的应用，尤其涉及在制备肝细胞癌显像剂中的应用。
技术介绍
原发性肝癌是世界上第三大最常见的癌症死亡原因,在全球癌症发病率中排第五[1,2]。早期原发性肝癌的5年生存率约为40％-70％,比晚期原发性肝癌的5年生存率(＜5％)高[3]。因此，早期的诊断和准确分期对肝细胞癌治疗方案的选择以及5年生存率的提高很重要。根据美国肝病研究协会(AASLD)以及欧洲肝病研究协会(ESAL)推荐，影像学是诊断原发性肝细胞癌的非侵入性的基本手段之一[4,5].另外，CT和MRI是最常用的影像学方法[6]。但是，CT和MRI存在一定的局限性包括CT辐射危险，MRI扫描时间长和高费用以及较高的假阳性率，研究新的非侵入性的影像学手段非常重要。PET/CT可以根据肿瘤的靶分子和生化特性来检测和表征肿瘤组织[7],随着肝特异性显像剂的发展，PET/CT在肝细胞癌的发展中发挥越来越重要作用。目前，PET/CT最常用的显像剂是[18F]-氟代脱氧葡萄糖([18F]-FDG)，已经成功的应用于多种肿瘤的鉴别诊断和疗效评价。然而，因为[18F]-FDG难以区别炎症组织和肿瘤组织[8-10]，在肝细胞癌显像中存在一定的假阳性结果[8-10]。除此之外,[18F]-FDG具有较高的假阴性结果，在肝细胞癌显像的灵敏度只有50％-55％，这对于肝细胞癌的检测是远远不够的[11,12]。因此，研究高特异性和灵敏性的显像剂非常必要。恶性肿瘤的快速生长和增殖，需要供给各种营养物质，包括葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、维生素等[13]。为进一步提高肿瘤组织摄取[18F]-FDG的灵敏度和特异性，研制了各种类型氨基酸代谢和脂肪酸代谢显像剂，作为糖代谢显像剂的补充手段之一，在各种肿瘤显像中发挥重要的作用。一些研究表明，[18F]标记的氨基酸显像剂已经用于各种肿瘤的显像，如胶质瘤、神经内分泌肿瘤、前列腺癌以及乳腺癌PET显像[14,15]。(S-[11C]甲基)-L-蛋氨酸([11C]-MET)是最常见的肿瘤氨基酸显像剂，但其对肝细胞癌检测的灵敏度和特异性不敏感[16,17]，且[11C]短半衰期限制了[11C]-MET的临床应用[18-20]。近年来，联用双示踪剂([18F]-FDG和脂肪酸代谢显像剂[11C]-乙酸盐能提高肝细胞癌显像的敏感性和特异性[19,21]。遗憾的是联用双示踪剂需要多次制备，使用也不如单示踪剂方便[22,23]。由于放射性标记氨基酸显像剂的重要性，国外研究者研制了靶向氨基酸转运体XC-的(4S)-4-(3-[18F]-氟代丙基)-L-谷氨酸盐([18F]-FSPG)，在肝细胞癌PET显像中具有较大临床应用潜力[24]。但是，[18F]-FSPG制备较困难，且放化产率较低[24]。另外，(2-[18F]-氟代丙酰基)-L-谷氨酸([18F]-FPGLU)是一种比[18F]-FDG更敏感的亚谷氨基酸类化合物(肝癌显像剂)，但其放射合成方法和体内稳定性有待改善[24,25]。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服目前氨基酸代谢显像剂对肝细胞癌检测的特异性和灵敏度不够的缺点，提供一种对肝细胞癌检测具有较高特异性和灵敏度的亚谷氨酸类似化合物(显像剂)。本专利技术还提供一种对肝细胞癌检测具有较高特异性和灵敏度的亚谷氨酸类似化合物(显像剂)的制备方法简单的自动化合成方法。本专利技术还提供该亚谷氨酸类似化合物在制备肝细胞癌、多种肿瘤和心脑血管疾病的鉴别诊断、疗效监测以及科学研究显像剂药物中的应用。本专利技术是这样实现的。本专利技术通过简单一步[18F]-AlF标记法[26,27]合成了[18F]-AlF-1，4，7-三氮杂环烷-1，4，7-三乙酸-2-S-4-异硫基苄基-L-谷氨酸([18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU)(反应式1)。回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应得到[18F]-F-，在含AlCl3、冰醋酸和乙腈的溶液(pH约为4)中形成[18F-AlF]2+，与前体1，4，7-三氮杂环烷-1，4，7-三乙酸-2-S-(4-异硫基苄基)-L-谷氨酸(NOTA-NSC-GLU)反应，经Sep-PakplusC18柱或HLB小柱分离纯化，并通过无菌滤膜后，获得产品[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU注射液。反应式1.[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的合成。[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU总合成时间约30min，未校正的放射性化学产率(29.3±4.6％)(n＝10)，比活度为25±5GBq/μmol。[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU为无色透明液体，pH约为7.0，放射化学纯度大于95％。产品室温放置1h后，放射化学纯度仍大于95％。本专利技术用简单一步68GaCl3标记法合成了[68Ga]-1，4，7-三氮杂环烷-1，4，7-三乙酸-2-S-4-异硫基苄基-L-谷氨酸([68Ga]-NOTA-NSC-GLU)(反应式2)。前体NOTA-NSC-GLU在醋酸钠溶液(pH约4.0)中与从68Ge-68Ga发生器洗脱下来的68GaCl3反应，经Sep-PakHLB萃取小柱分离纯化，并通过无菌滤膜后，获得[68Ga]-NOTA-NSC-GLU注射液。反应式2.[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的合成路线。[68Ga]-NOTA-NSC-GLU总放射合成时间约30min，未校正的放射性化学产率(50.3±3.6％)(n＝10)。[68Ga]-NOTA-NSC-GLU注射液为无色澄明液体，pH约为7.0，放射化学纯度大于95％。产品室温放置1h后，放射化学纯度仍大于95％。本专利技术用简单一步64CuCl2标记法合成了[64Gu]-1，4，7-三氮杂环烷-1，4，7-三乙酸-2-S-4-异硫基苄基-L-谷氨酸([64Cu]-NOTA-NSC-GLU)。前体NOTA-NSC-GLU与64CuCl2反应，经小柱分离纯化，并通过无菌滤膜后，获得[64Cu]-NOTA-NSC-GLU注射液。[64Cu]-NOTA-NSC-GLU未校正放射化学产率大于为65％，总放射合成时间为30min。利用[18F]氟化铝([18F]-AlF)螯合NOTA基团标记多肽的方法，成功地合成了新型[18F]标记亚谷氨酸显像剂[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU。与其他18F标记谷氨酸类显像剂(如BAY94-9392、[18F]-FPGLU)相比，[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU合成简单，时间短，放化纯度高，放化产率较高，且具有良好的体外稳定性，具有临床转化应用前景。本专利技术也用简单方法成功合成了较高放化产率，高纯度和高体外稳定性的[68Ga]-NOTA-NSC-GLU。动物生物分布实验结果表明，在注射[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU后15分钟时肾脏具有最本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种放射性标记亚谷氨酸类似化合物，其结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种放射性标记亚谷氨酸类似化合物，其结构式为：



其中，Mx+＝[18F-AlF]2+，上述化合物＝[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU；
或Mx+＝68Ga3+，上述化合物＝[68Ga]-NOTA-NSC-GLU；
或Mx+＝64Cu2+，上述化合物＝[64Cu]-NOTA-NSC-GLU。


2.权利要求1所述放射性标记亚谷氨酸类化合物[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的合成方法，其特征在于由以下方法制成：前体NOTA-NSC-GLU在含AlCl3、冰醋酸和乙腈的溶液中，pH约为4，与18F-或[18F-AlF]2+反应，经HLB小柱或SEP-PAKC18小柱分离纯化，并通过无菌滤膜后，获得产品[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU注射液，合成路线示于反应式1：





3.权利要求1所述放射性标记亚谷氨酸类化合物[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的合成方法，其特征在于由以下方法制成：前体NOTA-NSC-GLU在醋酸钠溶液中，pH约4.0，与从68Ge-68Ga发生器洗脱下来的68GaCl3反应，经Sep-PakHLB萃取小柱分离纯化，并通过无菌滤膜后，得到符合要求的[68Ga]-NOTA-NSC-GLU注射液，合成路线示于反应式2：

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【专利技术属性】
技术研发人员：唐刚华，林丽萍，
申请(专利权)人：唐刚华，
类型：发明
国别省市：广东;44