一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法，该化合物的化学结构式如式3或式5所示；以式1化合物或式4化合物与式2化合物作为反应原料，用二氯甲烷作为溶剂，加入

An axially chiral aryl indole compound and its synthesis method

The invention discloses an axially chiral aryl indole compound and a synthesis method thereof. The chemical structural formula of the compound is shown in Formula 3 or formula 5. The compound of Formula 1 or formula 4 and the compound of formula 2 are used as reaction raw materials, dichloromethane is used as solvent, and

【技术实现步骤摘要】
一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法
本专利技术属于有机合成化学领域，具体涉及一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法。
技术介绍
轴手性吲哚-萘、吲哚-苯化合物具有多种生物活性，例如：文献J.Med.Chem.2015,58,6607报道了该类化合物可以作为糖皮质激素受体拮抗剂；文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,5336报道了该类化合物可以作为HCVNS5B聚合酶抑制剂；文献Res.Chem.Intermediat.2017,43,2387报道了该类化合物具有抗氧化和抗菌的活性。轴手性的吲哚-萘、吲哚-苯化合物在生命科学领域有着广泛的应用前景，同时由于药物分子中起生物活性作用的往往是消旋体中的一种对映异构体，不对称催化中也需要光学纯的手性催化剂来催化反应，所以人们迫切地需要发展高效合成轴手性的吲哚-萘、吲哚-苯化合物的方法。但是，文献中报道的合成轴手性的吲哚-萘、吲哚-苯化合物的方法非常有限，主要是通过吲哚环与萘环或苯环的偶联反应产生轴手性骨架。例如，例如，Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,116报道的采用手性磷酸催化2-吲哚甲醇与2-萘酚或苯酚的偶联反应来构建轴手性的吲哚-萘、吲哚-苯骨架；文献Nat.Chem.2018,10,58报道的采用手性磷酸催化的2-取代的吲哚与偶氮萘的偶联反应来构建轴手性的吲哚-萘骨架。尽管有了这些方法，但是仍然非常有限，所以迫切需要发展合成轴手性的吲哚-萘、吲哚-苯化合物的新方法和新策略。目前，对消旋的化合物的动态动力学拆分已经成为合成轴手性化合物的一种简便高效的方法，而利用该方法来合成轴手性的吲哚-萘、吲哚-苯化合物的研究在国内外都是一片空白。因此，合成结构新颖的轴手性的吲哚-萘、吲哚-苯化合物以及发展其高效的不对称催化合成方法，对发现具有重要生物活性的药物先导化合物和开发具有高效催化活性的手性催化剂是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种轴手性芳基吲哚化合物，以填补现有技术的空白，满足相关领域的需要。本专利技术的目的之二是提供上述轴手性芳基吲哚化合物的合成方法，反应条件温和、成本低，产率高，对映选择性高。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种轴手性芳基吲哚化合物，包含轴手性吲哚-萘化合物、轴手性吲哚-苯化合物，其化学结构式分别如式3或式5所示：式中，R选自氢、甲基(Me)、乙基(Et)、异丙基(i-Pr)、苯基(Ph)、对甲苯磺酰基(Ts)，三氟甲磺酰基(Tf)，甲磺酰基(Ms)，苯磺酰基或取代的苯磺酰基中的一种；R1选自氢、甲基、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、卤素、酯基、三氟甲基中的一种；R2选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、苯基、取代苯基中的一种；R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基(Bn)中的一种；R6选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素中的一种。本专利技术还提供上述轴手性的吲哚-萘、吲哚-苯化合物的合成方法，具体步骤如下：以式1化合物或式4化合物与式2化合物作为反应原料，以二氯甲烷作为反应溶剂，加入分子筛，在手性磷酸催化剂作用下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；其中，式1化合物、式2化合物的反应摩尔比为1:1至1:3；反应温度为20至30℃。其中，所述的式1化合物的结构式为式中，R选自氢、甲基(Me)、乙基(Et)、异丙基(i-Pr)、苯基(Ph)、对甲苯磺酰基(Ts)，三氟甲磺酰基(Tf)，甲磺酰基(Ms)，苯磺酰基或取代的苯磺酰基中的一种；R1选自氢、甲基、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、卤素、酯基、三氟甲基中的一种；R2选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、苯基、取代苯基中的一种。所述的式4化合物的结构式为式中，R选自氢、甲基(Me)、乙基(Et)、异丙基(i-Pr)、苯基(Ph)、对甲苯磺酰基(Ts)，三氟甲磺酰基(Tf)，甲磺酰基(Ms)，苯磺酰基或取代的苯磺酰基中的一种；R1选自氢、甲基、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、卤素、酯基、三氟甲基中的一种；R6选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素中的一种。所述的式2化合物的结构式为式中，R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基(Bn)中的一种。反应路线如下：优选的，所述的手性磷酸催化剂选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架、螺环骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为式中G选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基；所述的螺环骨架衍生物的结构式为式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基。更优选的，所述的手性磷酸催化剂为式61化合物，所述的式61化合物的结构式为式中G选自2,4,6-三异丙基。优选的，所述式1化合物、式2化合物的反应摩尔比为1:3，所述式4化合物、式2化合物的反应摩尔比为1:3。优选的，所述的反应温度为25℃。优选的，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合液。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术在合成轴手性芳基吲哚化合物的过程中采用手性磷酸作为催化剂，很好地控制了反应的对映选择性；反应条件为常规条件，实现了温和的反应条件、更适宜工业化大生产，拓宽了该方法的适用范围；采用较多种类的底物作为反应物，获得结构多样性和复杂性的产物，且产率高。生物活性测试结果显示该类化合物对MCF-7乳腺癌细胞具有一定的细胞毒活性，说明本专利技术合成的轴手性芳基吲哚化合物有望应用于医药领域。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细说明。下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。所述式1化合物、式4化合物可采用文献Adv.Synth.Catal.2017,359,1552报道的方法制备；所述式2化合物和手性磷酸催化剂以及其他试剂均可通过市售购买的方式获得。轴手性的吲哚-萘化合物3的合成路线如下：轴手性的吲哚-苯化合物5的合成路线如下：上述两个反应中，催化剂手性磷酸均为式61化合物，其结构式如下：实施例1：在1毫升二氯甲烷中加入0.1毫摩尔的式1c化合物与0.3毫摩尔的式2b化合物作为反应物，100毫克分子筛作为添加剂，0.01毫摩尔的手性磷酸(即式61化合物)作为催化剂，在25℃反应48小时，TLC跟踪反应至结束，过滤除去分子筛，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到的滤液浓缩之后通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液)分离，即得到轴手性的吲哚-萘3cb，白色固体。实施例1中产物3cb的结构表征数据如下：m.p.86.6-87.6℃；[α]D20＝-44.7(c0.81,acet本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种轴手性芳基吲哚化合物，其特征在于，包含轴手性吲哚-萘化合物、轴手性吲哚-苯化合物，其化学结构分别如式3或式5所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种轴手性芳基吲哚化合物，其特征在于，包含轴手性吲哚-萘化合物、轴手性吲哚-苯化合物，其化学结构分别如式3或式5所示：



式中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、对甲苯磺酰基，三氟甲磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或取代的苯磺酰基中的一种；R1选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、卤素、酯基、三氟甲基中的一种；R2选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、苯基、取代苯基中的一种；R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基中的一种；R6选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素中的一种。


2.一种权利要求1所述的轴手性芳基吲哚化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
以式1化合物或式4化合物与式2化合物作为反应原料，以二氯甲烷作为反应溶剂，加入分子筛，在手性磷酸催化剂作用下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；其中，式1化合物、式2化合物的反应摩尔比为1:1至1:3；式4化合物、式2化合物的反应摩尔比为1:1至1:3；反应温度为20至30℃；
所述的式1化合物的结构式为式中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或取代的苯磺酰基中的一种；R1选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、卤素、酯基、三氟甲基中的一种；R2选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、苯基、取代苯基中的一种；
所述的式4化合物的结构式为式中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或取代的苯磺酰基中的一种；R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：石枫，张宇辰，蒋飞，陈科伟，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32