A dosage form of one or more tissue kallikrein-1 (KLK1) polypeptides is provided, which has a total KLK1 polypeptide dosage of about 0.1 \u03bc g / kg to about 10.0 \u03bc g / kg, including subcutaneous and intravenous dosage forms. Related devices for the treatment of ischemic and hemorrhagic diseases, for example, and methods of use thereof are also provided.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组织激肽释放酶1的剂型相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年10月3日提交的美国临时申请第62/567,406号;2017年6月7日提交的美国临时申请第62/516,463号;2017年3月9日提交的美国临时申请第62/469,385号的优先权,其各自通过引用整体并入。关于序列表的声明与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本,并且通过引用并入说明书中。含有序列表的文本文件的名称是DIAM_037_03WO_ST25.txt。所述文本文件约9KB,创建于2018年3月9日,并经由EFS-Web以电子方式提交。
本公开的实施例涉及一种或多种组织激肽释放酶-1(KLK1)多肽的剂型,其具有约0.1μg/kg到约10.0μg/kg的总KLK1多肽剂量,包含皮下剂型和静脉内剂型。还提供了例如用于治疗缺血性和出血性病状的相关装置及其使用方法。
技术介绍
组织激肽释放酶都具有蛋白酶活性,其底物特异性与胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶相似。KLK1的最充分表征的活性是其对激肽原的酶促切割以产生缓激肽(BK)样肽(统称为激肽),其直接或间接活化两种缓激肽受体的亚型(BK-B1,BK-B2)。激肽对BK受体的活化响应于体内缺血而调动了大量复杂的代谢途径,这可能包含改善的血流(通过血管舒张),抗炎反应,通过血管生成或血管发生的细胞修复,以及细胞凋亡减少。有大量科学研究表明,组织激肽释放酶介导的释放增加了包含肾脏和心脏在内的各种组织中的血流(参见例如Stone等人,《动脉硬化血栓形成与血管生物学(ArteriosclerThrombVascBiol ...
【技术保护点】
1.一种剂型,其包括一种或多种组织激肽释放酶(KLK1)多肽,以约0.5μg/kg到约10.0μg/kg的总KLK1多肽剂量配制。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.09 US 62/469,385;2017.06.07 US 62/516,463;1.一种剂型,其包括一种或多种组织激肽释放酶(KLK1)多肽,以约0.5μg/kg到约10.0μg/kg的总KLK1多肽剂量配制。2.根据权利要求1所述的剂型,其适用于皮下或静脉内施用。3.根据权利要求1或2所述的剂型,其包括约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10μg/kg的总KLK1多肽剂量。4.根据权利要求1到3中任一项所述的剂型,其包括约1.0μg/kg到约5.0μg/kg、或约1.0μg/kg到约4.0μg/kg、或约1.0μg/kg到约3.0μg/kg、或约1.0μg/kg到约2.0μg/kg、或约2.0μg/kg到约5.0μg/kg、或约2.0μg/kg到约4.0μg/kg、或约2.0μg/kg到约3.0μg/kg、或约3.0μg/kg到约5.0μg/kg、或约3.0μg/kg到约4.0μg/kg、或约2.5μg/kg到约3.5μg/kg、或约3μg/kg的总KLK1多肽皮下剂型。5.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型,其包括约0.5μg/kg到约3.0μg/kg、或约0.5μg/kg到约2.0μg/kg、或约0.5μg/kg到约1.0μg/kg、或约0.5μg/kg到约0.8μg/kg、或约0.5μg/kg到约0.75μg/kg、或约0.75μg/kg的总KLK1多肽静脉内剂型。6.根据权利要求1到5中任一项所述的剂型,其包括第一KLK1多肽和第二KLK1多肽,其中所述第一KLK1多肽具有在每种多肽的三个不同位置处附接的三个聚糖,并且所述第二KLK1多肽具有在每种多肽的两个不同位置处附接的两个聚糖;并且其中所述第一KLK1多肽和所述第二KLK1多肽以约45:55到约55:45的比例存在于所述剂型中。7.根据权利要求6所述的剂型,其中一个或多个所述聚糖是N-连接聚糖。8.根据权利要求6或7所述的剂型,其中一个或多个所述聚糖附接在如SEQIDNO:3或4所定义的KLK1的氨基酸残基78、84或141处。9.根据权利要求6到8中任一项所述的剂型,其中所述第一KLK1多肽的所述三个聚糖是残基78、84和141处的N-连接聚糖。10.根据权利要求6到9中任一项所述的剂型,其中所述第二KLK1多肽的所述两个聚糖是残基78和84但非141处的N-连接聚糖。11.根据权利要求1到10中任一项所述的剂型,其中所述第一KLK1多肽和所述第二KLK1多肽以约50:50的比例存在于所述剂型中。12.根据权利要求1到5中任一项所述的剂型,其中所述剂型包括KLK1多肽的三重糖型和KLK1多肽的双重糖型,其中所述三重糖型和所述双重糖型以约45:55到约55:45的比例存在于所述剂型中。13.根据权利要求12所述的剂型,其中所述三重糖型包括如SEQIDNO:3或4所定义的KLK1的氨基酸残基78、84和141处的N-连接聚糖。14.根据权利要求12或13所述的剂型,其中所述双重糖型包括如SEQIDNO:3或4所定义的KLK1的氨基酸残基78和84处但非氨基酸残基141处的N-连接聚糖。15.根据权利要求12到14中任一项所述的剂型,其中所述三重糖型和所述双重糖型以约50:50的比例存在于所述剂型中。16.根据权利要求1到15中任一项所述的剂型,其中所述一种或多种KLK1多肽是重组KLK多肽、成熟KLK1多肽、人KLK1(hKLK1)多肽或其任何组合。17.根据权利要求16所述的剂型,其中所述hKLK1多肽包括以下,由以下组成或基本上由以下组成:SEQIDNO:1的氨基酸残基78-141或SEQIDNO:2的氨基酸残基78-141、或其活性片段、或与SEQIDNO:1的氨基酸残基78-141或SEQIDNO:2的氨基酸残基78-141具有至少约90、95、96、97、98或99%序列同一性的活性变体。18.根据权利要求16所述的剂型,其中所述hKLK1多肽包括以下,由以下组成或基本上由以下组成:SEQIDNO:1的氨基酸残基25-262或SEQIDNO:2的氨基酸残基25-262、或其活性片段、或与SEQIDNO:1的氨基酸残基25-262或SEQIDNO:2的氨基酸残基25-262具有至少约90、95、96、97、98或99%序列同一性的活性变体。19.根据权利要求16所述的剂型,其中所述KLK1多肽包括与SEQIDNO:2的氨基酸残基25-262具有至少约90、95、96、97、98或99%序列同一性的氨基酸序列,并且其中所述KLK1多肽包括E145和/或A188。20.根据权利要求16所述的剂型,其中所述KLK1多肽包括与SEQIDNO:2的氨基酸残基25-262具有至少约90、95、96、97、98或99%序列同一性的氨基酸序列,并且其中所述K...
【专利技术属性】
技术研发人员:里克·保尔斯,托德·维多恩,
申请(专利权)人:代阿麦迪卡股份有限公司,
类型:发明
国别省市:加拿大,CA
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