药物组合在治疗胰岛素抗性中的应用制造技术

本发明专利技术提供药物组合物，其包含：（ａ）肝副交感神经紧张调节剂，（ｂ）至少一种糖尿病药物，和（ｃ）药物可接受的载体。一种用以上药物组合物治疗和／或预防胰岛素抗性、Ⅱ型糖尿病、葡萄糖不耐受损伤、和其他相关疾病的方法。本发明专利技术也提供一种药盒，其包含药物组合物及其使用说明。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗胰岛素抗性的联合药物疗法，尤其是用于调节肝交感神经和副交感神经作用的联合疗法。
技术介绍
餐后，肝副交感神经提供许可信号给肝脏，调节胰岛素刺激从肝脏释放激素HISS的能力。HISS选择性地刺激葡萄糖摄入和在骨骼肌中储存为糖原并且占整个身体葡萄糖消耗的超过一半，这先前已被假定为是胰岛素的直接作用。肝交感神经阻断副交感神经信号，从而阻止HISS的释放并导致胰岛素的葡萄糖消耗作用降低50％。这种状况被称为HISS依赖性胰岛素抗性(HDIR)。HISS作用可以通过测定在禁食状态和其后再进食中对胰岛素的应答而临床诊断。进食和禁食状态中测定的注射胰岛素对葡萄糖处理作用的差异代表胰岛素作用的HISS依赖性部分。禁食状态中产生的葡萄糖消耗独立于HISS，然而餐后胰岛素大致加倍的作用是由于胰岛素作用的HISS依赖性和HISS非依赖性部分，两种状态之间的差异被定义为胰岛素作用的HISS依赖性部分。HISS依赖性和HISS非依赖性胰岛素作用可以用快速胰岛素敏感度试验(RIST)很容易地定量，这是瞬时血糖钳(euglycemic clamp)对推注施用胰岛素的反应。通常注射胰岛素刺激葡萄糖从血液中移入储存部位，导致发生血糖水平降低。RIST方法用可变的葡萄糖输入速率来维持血糖水平恒定。维持血糖基线需要施用的葡萄糖量是胰岛素敏感度的指数并被称为RIST指数。通过这个方法产生的RIST指数由HISS依赖性部分和HISS非依赖性部分组成，这可以通过在对照进食状态中测验然后在以许多方式中任一种阻断HISS释放后重复这个测验，所述方式包括肝脏的外科去神经支配、阻断肝蝇蕈碱受体、阻断肝一氧化氮生成、或阻断肝环氧合酶。通过任何这些方法消除HISS作用导致RIST指数在进食状态中降低大约55％。即，葡萄糖消耗作用先前被归结于胰岛素对各种组织的直接作用，实际上这在很大程度上是通过早先不了解的肝胰岛素敏化过程介导的。这个领域最近已被综述(Lautt，1999；Lautt，2003)。阻断HISS释放导致HDIR。如果HDIR是对禁食产生的生理反应，那么这些干涉不产生胰岛素作用的任何进一步减少。HDIR是对禁食的正常和基本的反应。胰岛素释放甚至出现在禁食状态中并发挥许多生长调节功能。全天以脉冲方式释放胰岛素，仅仅约50％的胰岛素释放是通过食物摄取调节(Beyer et al.，1990)。在禁食状态中，这对胰岛素引起葡萄糖从血液大量转移到骨骼肌糖原储备中是不利的。对注射胰岛素作出反应的葡萄糖消耗作用通过24小时的禁食逐渐降低到不显著。对胰岛素作出反应的这种降低代表在HISS依赖性部分中生理调整的降低，这由以下现象观察证明胰岛素作用的HISS非依赖性(在阿托品后或在肝的去神经支配后)部分在进食和24小时禁食的大鼠中是相似的。在立即餐后状态，胰岛素推注施用的大约55％总葡萄糖消耗作用在宽生理范围(5-100mu/kg)是由于HISS。经过18小时禁食，Sprague Dawley大鼠显示出HISS依赖性胰岛素作用，其仅仅占26％的总胰岛素作用(Lautt et al.，2001)。在禁食18个小时后由HISS作用引起的胰岛素作用的比例在猫中是35％(Xie & Lautt，1995)和在狗中是25％(Moore et al.，2002)。兔中HISS作用占大约44％的胰岛素作用，尽管距离进食的时间没有被指出(Porszasz et al.，2002)。小鼠中禁食引起胰岛素作用降低45％(Latour & Chan，2002)。初步结果指出人类在进食状态中62％的胰岛素作用是由于HISS作用。HDIR的这种生理调节是对禁食的适当反应并且，由此HDIR是有用的生理状态。尽管禁食状况下HDIR是有用的生理状态，但是在进食状态中不能释放HISS和由此导致的HDIR被认为引起II型糖尿病和胰岛素抗性的很多其它状况中所见的主要代谢紊乱。根据这种模型，餐后营养处理过程通常导致从饮食中所吸收葡萄糖中约80％被存储在身体的大骨骼肌实体中。尽管HISS从肝脏释放，但是它选择性地刺激葡萄糖摄入进入骨骼肌中糖原储备。缺乏HISS作用导致胰岛素的葡萄糖消耗作用严重受损，因此导致餐后高血糖。在2型糖尿病中对葡萄糖升高作出反应而释放更多胰岛素从而导致餐后高胰岛素血症。胰岛素刺激葡萄糖摄入进入脂肪组织和进入有限的肝脏储存。当肝脏中糖原储存达到饱和时，剩余的葡萄糖被转化成脂类从而导致II型糖尿病中餐后高血脂。高血糖的生化作用包括产生自由基，这些作用被认为引起糖尿病常见的主要的非代谢性病理，包括内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化斑块沉积、失明、肾衰、神经损伤、中风和后肢切除(Brownlee，2001)。HDIR已经显示出现在慢性肝脏疾病、胎儿期暴露于酒精的成体(fetal alcohol exposedadults)、肥胖、饲喂蔗糖的大鼠、高血压、怀孕和外伤中。本专利技术人提议HDIR是以下疾病的主要原因II型糖尿病、葡萄糖耐受性受损、受损的空腹血糖、高胰岛素血症、高脂血症、肥胖、餐后高血糖和其他胰岛素抗性状态。对于患这些疾病的患者，当前可用的仅仅被批准的治疗形式是胰岛素和某些口服药物。口服药物分成五个主要的种类磺酰脲、双胍剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、格列奈类(meglitinide)剂、噻唑烷二酮剂。这些药物只有当结合限制饮食和定期锻炼时获得最好的结果。然而，即使如此该治疗并不是对所有患者都是成功的。血糖水平降低但很多从来没有看到降到正常范围内的水平，并且口服药物由于未知原因而自动停止工作。此外，对于已患II型糖尿病超过10年的个体成功率是非常低的。口服药物通常对于治疗的前三年是成功的，但就这一点来说50％患II型糖尿病的人需要额外的治疗。在9年后，75％的人需要联合疗法以保持他们的糖尿病受控制(Tuener et al.，JAMA2812005-2012，1999)。有些情况下当单一治疗被证明是无效时，会开包含两种糖尿病药物的联合疗法的处方。然而，口服治疗的联合是受限的，并且仅仅某些组合可以被同时给予。磺酰脲和格列奈类剂可以一起施用，但是可能引起低血糖。双胍类剂和噻唑烷二酮剂不能与胰岛素分泌剂一起服用，阿卡波糖是通常处方的α-葡萄糖苷酶抑制剂，它不能与任何其他抗糖尿病剂联合使用。这些联合最常见的结果是低血糖和体重增加。因此，需要更有效和更安全的联合疗法用于治疗糖尿病和其他胰岛素抗性状态。同样，还需要治疗来解决参与餐后高血糖的特定机制，即HDIR。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含(a)肝副交感神经紧张调节剂，(b)至少一种糖尿病药物，和(c)药物可接受的载体。在根据本专利技术的药物组合物的一个实施方案中，肝副交感神经紧张调节剂是NO供体。在根据本专利技术的药物组合物的另一个实施方案中，肝副交感神经紧张调节剂是胆碱能激动剂且所述至少一种糖尿病药物是增加谷胱甘肽的化合物。在本专利技术的另一个实施方案中，根据本专利技术的药物组合物，肝副交感神经紧张调节剂是氨甲酰甲胆碱且所述至少一种糖尿病药物是N-乙酰半胱氨酸或α-硫辛酸。在第二个方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含(a)乙酰胆碱酯酶拮抗剂，(b)增加谷胱甘肽的化合物和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含：（ａ）肝副交感神经紧张调节剂，（ｂ）至少一种糖尿病药物，和（ｃ）药物可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦恩W劳特，
申请(专利权)人：代阿麦迪卡股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]