若将白蛋白加到WO?2009/022005和WO?2009/022013所述的含有酰化胰岛素的药物制剂中，则酰化胰岛素在皮下注射后可保持在溶液中。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及酰化胰岛素的可注射药物溶液，其在皮下注射后不沉淀或仅以较低或较少量沉淀。
技术介绍
糖尿病是一种部分或完全丧失利用葡萄糖的能力的代谢性疾病(分别命名为糖尿病2和糖尿病I)。世界范围内约5 %的人罹患糖尿病，该疾病接近流行病比例。自从1920年代早期采用胰岛素以来，一直在努力改进糖尿病的治疗。因为罹患糖尿病的很多人几十年接受长期治疗，因此非常需要改进胰岛素制剂的安全性、方便性和寿命性质。 在糖尿病治疗中，已经提出和使用了很多不同的胰岛素制剂，例如普通胰岛素、低精蛋白锌胰岛素(定名为NPH)、胰岛素锌混悬液(例如Semilente 、Lente 和Ultralente )和双相低精蛋白锌胰岛素。一些市购胰岛素制剂的特征为快速开始作用，而其它制剂开始相对慢，但显示或多或少的延长作用。快速作用胰岛素制剂通常为胰岛素溶液，而缓慢作用的胰岛素制剂可能为混悬液，其含有通过仅加入锌盐或通过加入鱼精蛋白或通过二者组合沉淀的结晶和/或无定形形式的胰岛素。最近，亦已经将也可溶的延长作用胰岛素制剂投放市场，在所述制剂中，胰岛素可为酰化胰岛素。由于类似物设计，用对白蛋白具高亲和力的脂肪酸链酰化的一些先前专利技术的胰岛素和胰岛素类似物具有高疏水性或改变的Pl值(与人胰岛素的比较)。皮下注射所述酰化胰岛素可通过酰化胰岛素的盐析或寡聚体形成产生沉淀。遗憾的是，沉淀的酰化胰岛素仅部分溶解于皮下组织。其一个缺点是当注射这些胰岛素时生物利用度受限，因此，难以控制胰岛素给药。事实证明，对于糖尿病患者而言，尽可能控制血糖水平极其重要。除了控制糖尿病夕卜，血糖水平的良好控制还将降低并发症例如心血管病、腿截肢和失明的风险。在J. Histochem. Cytochem. 36 (1988), 359-65 中，研究了用牛血清白蛋白稳定的金-胰岛素复合物的受体动力学。其中未提及药物制剂。US 2，789，080中的权利要求涉及包含胰岛素和酯化动物白蛋白的水性组合物。或者，可使白蛋白酰胺化。因为该专利要求自1953年的优先权，所以涉及的胰岛素可能是猪或牛胰岛素。US 4，492，684中的权利要求I涉及包含部分交联的白蛋白和胰岛素的基质的组合物，所述交联通过使用戊二醛产生共价键来实现。US 4，963，526中的权利要求I涉及可用作胰岛素的口服剂型的组合物，所述组合物源自两相液态凝聚层组合物。根据其中的权利要求3，所述组合物可例如含有白蛋白。显然其中未提及酰化胰岛素。US 6，051，551中的权利要求I涉及治疗糖尿病的方法，所述方法包括通过吸入给予脂肪酸-酰化人胰岛素或胰岛素类似物。按照其中的第11和12栏，适合用于喷洒器或喷雾器的制剂可亦包括用于稳定脂肪酸-酰化胰岛素蛋白的作用剂，例如主体蛋白(bulkprotein)。主体蛋白包括例如白蛋白。在其中的任何工作实施例中未使用白蛋白。WO 92/19260中的权利要求I涉及肽激素溶液，所述溶液以能够稳定激素以防止其沉淀的量含有血清白蛋白。在所述申请的唯一实验实施例中，使用未知物种的激素胰岛素。 WO 02/064115中的权利要求20涉及粉末胰岛素制剂，其通过冻干权利要求I的液体胰岛素制剂的分散体来制备，向其中加入了冷冻保护剂，例如白蛋白。其中未提及酰化胰岛素。WO 2008/013938中的权利要求I涉及包含胰岛素衍生物的可雾化制剂。在其中的第34页，提及白蛋白为可雾化制剂中很多可能的成分之一。WO 2008/034881中的权利要求I涉及新型的耐受蛋白酶的胰岛素类似物，其被开发用于优选ロ服给药途径的患者ロ服给予。其中在第31-34页阐述ロ服制剂的制备，并在第34页提及白蛋白为ロ服制剂中很多可能的成分之一。专利技术目的本专利技术目的是克服或减轻现有技术的至少ー个缺点或提供有用的备选品。本专利技术另一方面涉及提供可溶的水性药物制剂，其可用于治疗糖尿病，并可容易地用于控制或预防糖尿病。本专利技术另一方面涉及提供含有酰化胰岛素的可溶的水性药物制剂，其在皮下注射后不沉淀或仅以较低量或较少量沉淀。本专利技术另一方面涉及提供含有酰化胰岛素的可溶的水性药物制剂，其在皮下注射后不在注射位点与白蛋白寡聚而形成具高分子量(例如440kDa的分子量)的寡聚体，或仅以较低量或较少量寡聚。本专利技术另一方面涉及提供含有酰化胰岛素的可溶的水性药物制剂，所述药物制剂与具相对高含量的白蛋白的类似制剂的曲线相比具有更延长的药物曲线。本专利技术另ー方面涉及提供促进对延长程度调控的制剂。本专利技术另一方面涉及提供其中可比在不含白蛋白的相应制剂中更方便地调控延长程度的制剂。本专利技术另一方面涉及提供胰岛素制剂，所述胰岛素制剂比已知胰岛素制剂更易于预知延长程度。本专利技术另一方面涉及提供酰化胰岛素制剂，所述酰化胰岛素制剂比已知胰岛素制剂更易于预知延长(protraction)程度。定义简言之，术语酰化胰岛素涵盖天然存在的胰岛素及其类似物，其中含有酰基的部分业已与赖氨酸残基中的氨基连接。通常所述酰基来源于脂肪酸，既可以是单脂肪酸也可以是双脂肪酸，其含有至少16个碳原子，优选含有至多38个碳原子，更优选至多24个碳原子，更优选至多22个碳原子，更优选至多20个碳原子。所述含有酰基的部分亦可含有其它基团，例如亚烷基ニ醇部分。优选天然存在的胰岛素或其被酰化的类似物仅含有单个赖氨酸残基。所述赖氨酸残基可例如在赖氨酸残基在A22位的情况下与A21氨基酸连接。最近十年来阐述了很多酰化胰岛素，酰化胰岛素是本领域技术人员已知的一类胰岛素。与胰岛素或其类似物连接的酰基部分的通式为-X-C0-(CH2)n-R,其中η为介于14-24的整数，R为甲基或羧基，-(CH2)n-R为直链，X为键或接头。在一个实施方案中，术语“酰化胰岛素”涵盖WO 2009/022005和WO 2009/022013中阐述的酰化胰岛素，这二者都通过引用并入。因此，酰化胰岛素例如通过这些出版物每ー种中的权利要求I来涵盖。WO 2009/022005中的权利要求I如下“酰化胰岛素类似物，其中所述胰岛素类似物包含与A21氨基酸残基C-末端连接的赖氨酸残基，或包含包含赖氨酸残基的多达4个氨基酸残基的肽残基，所述肽残基与A21氨基酸残基C-末端连接，其特征在于，包含亚烷基ニ醇部分的酰基部分与A22位的赖氨酸残基连接，或与在与A21氨基酸残基的C末端连接的肽残基中存在的赖氨酸残基连接，其中胰岛素类似物中仅有ー个赖氨酸(K，Lys) ”。所述酰化胰岛素的更详细的说明可在最后提及的两个PCT申请中找到，其通过引用并入。在一个实施方案中，术语“酰化胰岛素”涵盖WO 2007/096431例如在权利要求I连同权利要求3所述的酰化胰岛素。因此，在这种情况下，术语“酰化胰岛素”涵盖包含母本胰岛素及取代基的胰岛素衍生物，其中，取代基与母本胰岛素 A-链的 A8、A9、A10、A12、A14、A15、A17、A18、A21、A22、A23 或 A24 位存在的 Lys 残基的ε -氨基连接，或与母本胰岛素B-链的Β1、Β2、Β3、Β4、Β20、Β21或Β22位的Lys残基的ε -氨基连接，其中取代基包含具有6-40个碳原子的酰基，优选，取代基具有通式CH3- (CH2)n-C0-，其中η为介于4-38的整数，其中术语“母本胰岛本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.02 EP 09174762.6;2010.08.23 EP 10173750.0;1.一种用于通过注射使用的药物制剂，其含有酰化胰岛素和白蛋白，其中至少80 %(重量/重量)的所述酰化胰岛素溶解，其中至多5% (重量/重量)的所述胰岛素与白蛋白共价结合。2.一种可注射药物制剂，其含有酰化胰岛素和白蛋白，其特征在于至少80% (重量/重量)的所述酰化胰岛素溶解，其中至多5% (重量/重量)的所述胰岛素与白蛋白共价结合。3.一种用于通过注射使用的药物制剂，其含有酰化胰岛素和白蛋白，其中全部所述酰化胰岛素溶解，其中在所述酰化胰岛素和白蛋白之间没有共价键。4.前述权利要求中任一项的任选可注射的药物制剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·纳弗，S·哈夫伦，P·马德森，
申请(专利权)人：诺沃诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：
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