具有以下序列的胰岛素衍生物和其任何Ｚｎ↑［２＋］配合物： ＊＊＊ 其中 Ａ２１和Ｂ３位的Ｘａａ独立地为除Ｌｙｓ、Ａｒｇ和Ｃｙｓ外可被遗传密码编码的任何氨基酸残基； Ｂ１位的Ｘａａ是Ｐｈｅ或缺失； Ｂ３０位的Ｘａａ是（ａ）含１０－２４个碳原子的非编码亲脂氨基酸，此时最多５个碳原子的羧酸酰基与Ｌｙｓ↑［Ｂ２９］的ε－氨基连结，（ｂ）除Ｌｙｓ、Ａｒｇ和Ｃｙｓ外的可被遗传密码编码的任何氨基酸残基，此时Ｌｙｓ↑［Ｂ２９］的ε－氨基具有亲脂取代基或（ｃ）缺失，此时Ｌｙｓ↑［Ｂ２９］的ε－氨基具有亲脂取代基；条件是：当Ｂ３０位的Ｘａａ为Ｔｈｒ或Ａｌａ，Ａ２１和Ｂ３位的Ｘａａ均为Ａｓｎ，Ｂ１位的Ｘａａ为Ｐｈｅ时，该胰岛素衍生物是Ｚｎ↑［２＋］配合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可溶的具有持久作用的新人胰岛素衍生物，制备这种衍生物的方法，含有它们的药物组合物，和这种胰岛素衍生物在糖尿病治疗中的应用。许多糖尿病患者每天注射多次胰岛素进行治疗，注射方案是每天注射一到两次长效胰岛素以满足基础需求，再补充注射速效胰岛素以满足与进餐有关的需要。长效胰岛素组合物在本领域中是已知的。例如，一种主要类型的长效胰岛素组合物包含胰岛素结晶或无定形胰岛素的可注射水悬液。在这些组合物中常用的胰岛素化合物是鱼精蛋白胰岛素、锌胰岛素或鱼精蛋白锌胰岛素。使用胰岛素悬液有一些缺点。例如，为了保证精确给药，在从小瓶吸取或从药筒中排出定量体积的悬液前必须轻轻摇动使胰岛素颗粒均匀悬浮。而且，为了避免形成团块或凝聚，胰岛素悬液的贮存温度范围要比胰岛素溶液更窄。虽然早期相信鱼精蛋白是非免疫原性的，但现已证明鱼精蛋白在人体中可以是免疫原性的，其用于医药目的时可导致抗体形成(Samuel等，Studies on the immunogenecity of protamines in hu-mans and experimental animals by means of a micro-complementfixation text，Clin.Exp.Immunol.33，pp 252-260(1978))。另外，已发现鱼精蛋白-胰岛素复合物本身为免疫原性的证据(Kurtz等，Circulating IgG antibody to Protamine in pat，entstreated with protamine-insulins.Diabetologica 25，pp.322-324(1983))。所以对某些病人必须避免使用含鱼精蛋白的长效胰岛素组合物。另一类长效胰岛素组合物是PH低于生理PH的溶液，当注射此溶液时由于PH升高胰岛素将从溶液中沉淀。这些溶液的一个缺点是注射时在组织中形成的沉淀的颗粒大小分布(因而给药时间)取决于注射位点的血流和其他有些不可预测的参数。另一缺点是胰岛素固体颗粒可作为局部刺激物引起注射位点组织的炎症。WO 91/12817(Novo Nordisk A/S)公开了一种含胰岛素钴(III)配合物的长效可溶性胰岛素组合物。这些配合物的长效作用只是中等的，而生物利用度降低了。人胰岛素有三个伯氨基基团A-链和B-链的N-末端基团和LysB29的ε-氨基。本领域中已知几种在一个或多个这种基团上取代的胰岛素衍生物。例如，美国专利3,528,960(Eli Lilly)涉及N-羧基芳酰基胰岛素，其中胰岛素分子的一、二或三个伯氨基上具有羧基芳酰基。没有公开具体的NεB29取代的胰岛素。根据英国专利1,492,997(Nat.Res.Dev.Corp.)，发现在NεB29位有氨基甲酰基取代的胰岛素其降血糖作用提高。日本专利申请公开1-254699(Kodama Co.，Ltd)公开了一种胰岛素，其中脂肪酸与PheB1的氨基或与LysB29的ε-氨基或与两者结合。所表述的衍生化目的是获得药学上可接受的稳定的胰岛素制剂。日本专利申请公开57-067548(Shionogi)中描述了一种胰岛素，在其B30位有一含至少5个碳原子的氨基酸，这一氨基酸不一定能由核苷酸三链体编码。据称该胰岛素类似物可用于治疗糖尿病，尤其是在由于产生牛或猪胰岛素抗体而对胰岛素耐受的病人中。本文所用“胰岛素衍生物”指具有与人胰岛素相似的分子结构并具有胰岛素活性的化合物，其中包括CysA7和CysB7之间和CysA20和CysB19之间的二硫桥和CysA6和CysA11间的内二硫桥。但是，仍需要一种长效可注射胰岛素组合物，其为溶液并含有胰岛素，注射后胰岛素仍保持在溶液中，并具有最小的炎性和免疫原性特征。本专利技术的一个目的是提供一种作用持久并在生理PH值下可溶的人胰岛素衍生物。本专利技术的另一目的是提供一种含有本专利技术人胰岛素衍生物的药物组合物。本专利技术的又一目的是提供一种制备本专利技术人胰岛素衍生物的方法。令人惊异地证明在LysB29的ε-氨基上有亲脂取代基的一些人胰岛素衍生物具有持久作用并在生理PH值下可溶。因此，本专利技术范围最宽的一面涉及具有以下序列的胰岛素衍生物和其任何Zn2+配合物 B-链(续)Phe-Tyr-Thr-Pro—Lys-Xaa(SEQ ID NO2)25 26 27 28 29 30其中A21和B3位的Xaa独立地为除Lys、Arg和Cys外可被遗传密码编码的任何氨基酸残基；B1位的Xaa是Phe或缺失；B30位的Xaa是(a)含10—24个碳原子的非编码亲脂氨基酸，此时最多5个碳原子的羧酸酰基与LysB29的ε-氨基连结，(b)除Lys、Arg和Cys外的可被遗传密码编码的任何氨基酸残基，此时LysB29的ε-氨基具有亲脂取代基或(c)缺失，此时LysB29的ε-氨基具有亲脂取代基；条件是当B30位的Xaa为Thr或Ala，A21和B3位的Xaa均为Asn，B1位的Xaa为Phe时，该胰岛素衍生物是Zn2+配合物。在一优选实施方案中，本专利技术涉及一种人胰岛素衍生物，其中B30氨基酸残基缺失或为除Lys、Arg和Cys外可被遗传密码编码的任何氨基酸残基；A21和B3氨基酸残基独立地为除Lys、Arg和Cys外可被遗传密码编码的任何氨基酸残基；PheB1可缺失；LysB29的ε-氨基上有至少含6个碳原子的亲脂取代基；及每个胰岛素六聚体可结合2—4个Zn2+离子，条件是当B30为Thr或Ala，A21和B3均为Asn，PheB1不缺失时，胰岛素衍生物的每一六聚体结合2—4个Zn2+离子。在另一优选实施方案中，本专利技术涉及一种人胰岛素衍生物，其中B30氨基酸残基缺失或为除Lys、Arg和Cys外可被遗传密码编码的任何氨基酸残基；A21和B3氨基酸残基独立地为除Lys、Arg和Cys外可被遗传密码编码的任何氨基酸残基，条件是如果B30氨基酸残基为Ala或Thr时，A21和B3至少一个残基不是Asn；PheB1可缺失；LysB29的ε-氨基上具有含至少6个碳原子的亲脂取代基。在另一优选实施方案中，本专利技术涉及一种人胰岛素衍生物，其中B30氨基酸残基缺失或为除Lys、Arg和Cys外可被遗传密码编码的任何氨基酸残基；A21和B3氨基酸残基独立地为除Lys、Arg和Cys外可被遗传密码编码的任何氨基酸残基，PheB1可缺失；LysB29的ε-氨基上具有含至少6个碳原子的亲脂取代基；及每个胰岛素六聚体结合2—4个Zn2+离子。在另一优选方案中，本专利技术涉及其中B30氨基酸残基缺失的人胰岛素衍生物。在另一优选方案中，本专利技术涉及其中B30氨基酸残基是Asp的人胰岛素衍生物。在另一优选方案中，本专利技术涉及其中B30氨基酸残基是Glu的人胰岛素衍生物。在另一优选方案中，本专利技术涉及其中B30氨基酸残基是Thr的人胰岛素衍生物。在另一优选方案中，本专利技术涉及其中B30氨基酸残基是含有至少10个碳原子的亲脂氨基酸的人胰岛素衍生物。在另一优选方案中，本专利技术涉及其中B30氨基酸残基是含有10至24个碳原子的亲脂α-氨基酸的人胰岛素衍生物。在另一优选方案中，本专利技术涉及其中B30氨基酸残基是含有10至24个碳原子的直链、饱和、脂肪α-氨基酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：S·哈夫仑德，J·B·哈斯塔姆，I·乔那森，A·S·安德森，J·马库森，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：
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