一种含有下述序列的胰岛素衍生物： ＊＊＊ Ｂ－链（续） Ｐｈｅ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｘａａ ２５ ２６ ２７ ２８ ２９ ３０ （序列号２） 其中， 在Ａ２１位点上的Ｘａａ是除Ｌｙｓ、Ａｒｇ和Ｃｙｓ外的任何可编码氨基酸； 在Ｂ１，Ｂ２，Ｂ３，Ｂ２６，Ｂ２７，Ｂ２８和Ｂ２９位点上的Ｘａａ是彼此独立的除Ｃｙｓ外的任何可编码氨基酸或缺失； 在Ｂ３０位点上的Ｘａａ是除Ｃｙｓ以外的任何可编码氨基酸、不含有Ｃｙｓ或Ａｒｇ的二肽、不含有Ｃｙｓ或Ａｒｇ的三肽、不含有Ｃｙｓ或Ａｒｇ的四肽或缺失；而且Ｂ链Ｎ－端氨基酸的氨基基团连有一个亲脂基团Ｗ，这个基团具有１２到４０个碳原子并且选择性地含有一个可带负电的基团，或者Ｂ链Ｃ－端氨基酸的羧基基团连有一个亲脂基团Ｚ，这个基团具有１２到４０个碳原子并且选择性地含有一个可带负电的基团，条件是：如果在Ｂ１、Ｂ２和Ｂ３位点上的一个或多个氨基酸缺失，那么通过从始终被定为７号的Ｃｙｓ↑［Ｂ７］向下计数来确定Ｎ－端氨基酸的数，和 （ａ）当Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３是Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ和Ａ２１是Ａｓｎ及Ｂ２６－Ｂ２７－Ｂ２８－Ｂ２９－Ｂ３０是Ｔｙｒ－Ｔｈｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ或Ｔｙｒ－Ｔｈｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ａｌａ时，那么所说的Ｗ或Ｚ始终含有一个可以带负电的基团；和 （ｂ）当缺失Ｂ２９和Ｂ３０且上面所定义的基团Ｚ存在于Ｂ链的Ｃ－端氨基酸上以及Ｂ１、Ｂ２和Ｂ３均没有缺失时，那么Ｂ１－Ｂ２不是Ｐｈｅ－Ｖａｌ或者Ｂ２６－Ｂ２７－Ｂ２８不是Ｔｙｒ－Ｔｈｒ－Ｐｒｏ或Ｂ１－Ｂ２和Ｂ２６－Ｂ２７－Ｂ２８都与所说的序列不同；和 （ｃ）当缺失Ｂ２９和Ｂ３０且上面所定义的基团Ｚ存在于Ｂ链的Ｃ－端氨基酸上以及Ｂ１、Ｂ２或Ｂ３中的一个缺失时，那么Ｂ链Ｎ－端氨基酸不为Ｖａｌ或Ｂ２６－Ｂ２７－Ｂ２８不为Ｔｙｒ－Ｔｈｒ－Ｐｒｏ或Ｂ链的Ｎ－端氨基酸不为Ｖａｌ且序列Ｂ２６－Ｂ２７－Ｂ２８不为Ｔｙｒ－Ｔｈｒ－Ｐｒｏ。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可溶的并具有延长的作用形象的新型胰岛素衍生物、这种衍生物的制备方法、含有该衍生物的药物组合物和这种胰岛素衍生物在治疗糖尿病中的应用。
技术介绍
许多糖尿病患者通过多次日注射胰岛素来治疗，包括一或两次日注射长效胰岛素来弥补基本需求，并通过大丸注射快速作用胰岛素来弥补食物相关的需求作为补充。长效胰岛素组合物在本领域是众所周知的。例如，一种主要类型的长效胰岛素组合物包括胰岛素的晶体或无定型胰岛素的可注射水悬液。在这些组合物中，典型使用的胰岛素化合物是精蛋白胰岛素、锌胰岛素或精蛋白锌胰岛素。利用胰岛素的悬液伴有某些缺点。例如，为了保证一个精确的剂量，在从小瓶中吸出或从注射器药筒中推出一确定体积的悬液前，必须通过温和的振荡使胰岛素颗粒均质地悬浮。此外，对于胰岛素悬液的贮藏，为防止团块形成或凝结，温度必须保持在比保存胰岛素溶液更窄的范围内。虽然以前曾认为精蛋白是非免疫原性的，但目前已经证实精蛋白在人体中是可以致免疫的，而且它们在医疗目的上的应用可以导致抗体的形成。(Samuel等，利用微补体固定实验对精蛋白在人和实验动物中免疫原性的研究，《临床实验免疫学》(Clin.Exp.Immunol.)33，252-260页(1978))。此外，也已经发现证据证明精蛋白胰岛素复合物本身是致免疫的(Kurtz等，精蛋白胰岛素治疗的患者体内抗精蛋白的循环IgG抗体，《糖尿病学》(Diabetologica)25，322-324页(1983))。因而，对某些患者必须避免使用含有精蛋白的长效胰岛素组合物。另一类型的长效胰岛素组合物是pH低于生理pH的溶液，在溶液被注射时，由于pH值的上升胰岛素在生理pH下将沉淀下来。一个缺点是胰岛素的固体颗粒作为一种局部的刺激物可引起注射部位组织的炎症。WO 91/12817(Novo Nordisk A/S)公布了含有钴胰岛素复合物(III)的长效可溶胰岛素组合物。这些复合物作用的延长只是中等的，并且生物利用度降低。人胰岛素具有三个伯氨基基团A链和B链的N-端基团以及LysB29的ε-氨基基团。现有技术中已经知道几种这些基团中的一个或几个被取代的胰岛素衍生物。例如，US专利3,528,960号(Eli Lilly)涉及胰岛素分子的一个、两个或三个伯氨基基团具有羧芳酰基基团的N-羧芳酰基胰岛素。尚未公布有NεB29特异性取代的胰岛素。根据GB专利1,492,997号(Nat.Res.Dev.Corp.)，已经发现在NεB29处带有一个氨甲酰取代基的胰岛素具有提高的降低血糖的效应形象。日本专利申请公开1-254699号(Kodama Co.，Ltd.)公布了一种在PheB1的氨基基团上或LysB29的ε-氨基基团上或同时在两者上都结合有一个脂肪酸的胰岛素。所陈述的衍生化作用的目的是为了获得一个药理学上可接受的稳定的胰岛素制剂。在日本专利申请公开57-067548号(Shionogi)中描述了一种胰岛素，在其B30位点上为一个可能不是由核苷酸三联体编码的至少具有5个碳原子的氨基酸。这种胰岛素类似物据称在糖尿病的治疗中，特别是在因产生牛或猪胰岛素抗体而对胰岛素产生抗性的患者中是有效的。US 5,359,030(Ekwuribe，Protein Delivery，Inc.)描述了用于口服或非肠道用药的含有与包括一个线性聚亚烷基部分和一个亲脂部分的聚合物共价偶联的多肽结合稳定的多肽组合物，所说的部分彼此之间被相应地安排以致于多肽在体内对酶促降解具有提高的抗性。EP511600 A2(i.a.)涉及式n的蛋白质衍生物，其中代表一个具有n个氨基酸残基的蛋白质，每个残基可由一个氨基基团通过移走它的一个氢原子而得来，是由式-CO-W-COOH所代表的一个残基，其中W是一个可能也含有某些杂原子的二价长链烃，n代表在和之间酰胺键数量的均值。提到该专利技术的蛋白质衍生物与其来源蛋白相比具有一个极度延长的半寿期，而且它们不表现丝毫的免疫原性。还提到，胰岛素是制备该专利技术的衍生物的蛋白质之一，但在EP511600中没有公布特定的胰岛素衍生物，也没有任何关于优选的或为获得有用的胰岛素衍生物应被引入的优选位点的描述。在本说明中，无论何时在复数或普通意义上使用胰岛素，意在包括天然胰岛素，胰岛素类似物及它们的衍生物。这里所用的胰岛素衍生物意指一种分子结构与人胰岛素分子结构相似，包括在CysA7和CysB7之间及在CysA20和CysB19之间的二硫键和在CysA6和CysA11之间的链内二硫键并具有胰岛素活性的多肽。然而，仍然有对含有注射后存在于溶液中且具有最小的炎性和免疫原性性质胰岛素的溶液形式的长效可注射胰岛素组合物的需要。本专利技术的一个目的是提供具有延长的作用形象的人胰岛素衍生物，它们在生理pH值下是可溶的。本专利技术的另一个目的是提供一种含有本专利技术的人胰岛素衍生物的药物组合物。本专利技术进一步的目的是提供一种制备本专利技术的人胰岛素衍生物的方法。专利技术概述令人惊奇的是，已经证明某些胰岛素衍生物在其B链N-末端氨基酸的氨基基团上连有一个含12到40个碳原子的亲脂取代基或者在其B链C-末端氨基酸的羧基基团上连有一个含12到40个碳原子的亲脂取代基，这些胰岛素衍生物具有延长的作用形象，并且在生理性PH值下是可溶解的。因而，在其最宽的意义上，本专利技术涉及一种具有如下序列的胰岛素衍生物 B-链(续)Phe-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa(序列号2)25 26 27 28 29 30其中，在A21位点上Xaa是除Lys、Arg和Cys外的任何可编码氨基酸；在B1，B2，B3，B26，B27，B28和B29位点上的Xaa是彼此独立的除Cys外的任何可编码氨基酸或缺失；在B30位点上的Xaa是除Cys外的任何可编码氨基酸、不含有Cys或Arg的二肽、不含有Cys或Arg的三肽、不含有Cys或Arg的四肽或缺失；而且B链N-端氨基酸的氨基基团连有一个亲脂基团W，这个基团具有12到40个碳原子并且选择性地含有一个可带负电的基团，或者B链C-端氨基酸的羧基基团连有一个亲脂基团Z，这个基团具有12到40个碳原子并且选择性地含有一个可带负电的基团，条件是如果在B1、B2和B3位点上的一个或多个氨基酸缺失，那么通过从始终被定为7号的CysB7向下计数来确定N-端氨基酸的数，且(a)当B1-B2-B3是Phe-Val-Asn和A21是Asn及B26-B27-B28-B29-B30是Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr或Tyr-Thr-Pro-Lys-Ala时，那么所说的W或Z始终含有一个可带负电的基团；和(b)当缺失B29和B30且上面所定义的基团Z存在于B链的C-端氨基酸上以及B1、B2和B3均没有缺失时，那么B1-B2不是Phe-Val，或者B26-B27-B28不是Tyr-Thr-Pro，或B1-B2和B26-B27-B28都与所说的序列不同；和(c)当缺失B29和B30且上面所定义的基团Z存在于B链的C-端氨基酸上以及B1、B2或B3中的一个缺失时，那么B链N-端氨基酸不是Val，或B26-B27-B28不是Tyr-Thr-Pro，或B链的N-端氨基酸不为Val且序列B26-B27-B28不是Tyr-Thr-Pro。在本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·马库森，I·约纳森，S·哈维鲁恩德，J·布朗特，P·库兹哈尔斯，P·H·翰森，N·C·卡尔邵姆，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：
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